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推荐：江舜尧 编译：微遗传 编辑：马莉 2019年3月27日遗传学领域重量级期刊《Nature Reviews Genetics》在线发表了题为“Resolving genetic heterogeneity in cancer”的文章，该论文为纪念英国皇家马斯登医院的医学主任Martin Gore教授而作。这项研究中，研究人员提供了肿瘤进化理论模型的概述，以及正确解释基因组数据和推断进化动力学的注意事项。他们讨论了染色体不稳定性(CIN)作为癌症进化，特别是转移的驱动因素的相关性；肿瘤进化分类的临床价值，以及克隆进化在治疗失败中的作用。 摘要 在很大程度上，癌症符合克隆变异、适应和生长的速率所定义的进化规则。下一代测序提供了大多数癌症类型的遗传景观快照，癌症基因组学方法正在推动在时间和空间中对癌症进化模式的新认知。与物种进化相反，由于肿瘤细胞群的大小、染色体不稳定性及其表型可塑性的潜力，导致癌症是一个特例。然而，进化网络是了解癌症进展和治疗失败的有力辅助手段。实际上，这种网络可用于预测个体肿瘤行为并支持治疗策略。 癌症是进化的一个特例吗？ 尽管进化生物学和癌症生物学有很多重叠之处，但癌症进化的一些方面表明肿瘤可能是进化系统的一个特例。首先，肿瘤是非常大的种群，比大多数常见的生态系统大得多，更类似于细菌群落，其种群的数量是数千亿个细胞。这意味着物种的多样性是惊人的。癌症的另一个特征是染色体的不稳定性，这是癌症进化的核心。染色体的不稳定性允许产生真正有希望的畸形体，这可能是适应性的现象，被认为是非常罕见的物种进化。癌细胞的可塑性，或不需要潜在遗传变异的表型变化，也是引导肿瘤适应的基本因素，并使系统在某些情况下符合非达尔文进化。 图1 癌症进化的模型。癌症的进化遵循达尔文法则:突变和有利新突变的选择推动了亚克隆的扩增，在选定的克隆之间和内部，细胞群经历中性进化。不同进化模式的出现，取决于在进化过程中何时以及如何抽样 图2 检测选择的挑战。a|有限的时间和空间采样混淆了进化动力学的测量。(步骤1)克隆内的采样显示中性动态。(步骤2)当非均匀空间抽样仅仅是遗传差异时，它可能看起来像选择。(步骤3)如果驱动突变很少发生，但表现出强烈的影响，大多数进化时间只显示中性动态。(步骤4)选择发生在一个低于检测范围的小生态位中，由于所选的亚克隆无法检测到，进化似乎是中性的。(步骤5)使用频率和/或系统发育方法，只有在抽样多个亚克隆时才能检测到选择。b|批量测序数据具有深刻的时间偏差，只允许检测到最早的，因此频率最高的突变可被检测到。当一个肿瘤的细胞数量翻倍时，出现的新突变只占肿瘤的小部分，因此很快就会降到可检测到的频率以下。c |拷贝数误差和单核苷酸变异突变的多重性分配，使肿瘤亚克隆的鉴定产生混乱。有限的深度测序(例如，100×)导致真的突变等位基因频率(VAF)离差，而真的VAF由克隆丰度和潜在拷贝数状态(图上的彩色形状)决定。这导致不同克隆或不同拷贝数的突变，最终导致被错误地分配克隆身份。低频突变的1/f2尾是肿瘤生长的必然结果，也进一步复杂化了对VAF数据的克隆推断。 图3 克隆进化和转移。原发肿瘤的不同进化模式会影响转移进展的模式。转移能力与染色体复杂性的增加有关。随着克隆染色体复杂性的早期发生。a|肿瘤以间断的方式发展，并在早期广泛转移。转移瘤为单源的和单克隆，转移间异质性有限。b|肿瘤以分枝(达尔文主义)方式进化，生长较慢，由具有不同转移能力的不同细胞亚群组成。染色体的复杂性是后天获得的，它们与孤立的或寡转移有关。当它们扩散到多个位点时，它们可能以一种多系统的方式传播，这可能包括器官特异性的模式，并导致相互转移的异质性。如果多个克隆定位于同一位点，则此转移是多克隆。 图4 治疗抗性的克隆进化。a|在治疗开始前，肿瘤人群中可能存在耐药突变，通常为亚克隆。如果它们以非常低的频率出现，或者局限于肿瘤的未取样区域，它们可能会逃避基线样本中的检测。它们甚至可能在治疗前是中性或有害的。在治疗的选择性压力下，治疗敏感群体减少，阳性选择下耐药群体扩大。具有不同抗性突变的多个亚克隆可以同时出现，表明了抗性的平行进化。b|治疗耐药性可能是一种新生突变的结果，这种突变在治疗下具有选择优势，并在肿瘤群体中变得固定。在这种情况下，出现抗性则需要更长时间。 END |
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