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编译：Tigobin，编辑：十九、江舜尧。 原创微文，欢迎转发转载。 众所周知，环境中的化学污染可通过多种暴露途径引起环状RNA(circRNA)的异常表达，但其潜在的分子机制尚不清楚。非编码RNA(ncRNAs)，尤其是circRNAs在表观遗传调控和疾病发病机制中起着重要作用，但很少有研究探讨circRNAs在化学污染引起的疾病中的作用。CircRNA是共价闭合的连续环，没有5’和3’端，增加了它们的结构稳定性，并限制了外切核酸酶的降解。此外，与环境化学物质暴露相关的疾病往往伴随着特定的circRNAs的异常表达，这些circRNAs经常在组织和体液中被检测到。基于这些特征，CircRNAs可作为环境化学暴露相关疾病诊断的候选生物标志物。本文回顾了circRNAs的产生和功能，以及由circRNAs调控环境化学暴露相关疾病的可能的分子机制。这是首次对环境化学暴露与化学暴露所致疾病中的circRNAs之间的关系进行的全面综述。 论文ID 原名：Circular RNAs as biomarkers and therapeutic targets in environmental chemical exposure-related diseases 译名：环状RNA作为环境化学暴露相关疾病的生物标志物和治疗靶点 期刊：Environmental Research IF： 5.026（2018影响因子） 发表时间：2020年 通讯作者：朱晓华 通讯作者单位：西华师范大学环境科学与工程学院 DOI号：doi.org/10.1016/j.envres.2019.108825 综述内容 1. CircRNAs的产生和功能 1.1 CircRNAs的产生 最近的研究表明，CircRNA来源于前mRNA，需要RNA聚合酶II(Pol II)的转录才能成熟。CircRNA具有典型的“后剪接”结构，它是由剪接体介导的上游3’剪接位点和下游5’剪接位点的连接产生的。CircRNA主要分为三类：外显子环状RNA(ecircRNAs)、环内含子RNAs(ciRNAs)和外显子-内含子circRNA(EIciRNAs)。 1.2 CircRNAs的功能 CircRNAs可以在基因组的任何区域产生。这一特征造成了CircRNA长度和序列的多样性，这最终导致了CircRNA功能的多样性。（1）microRNA海绵(miRNA的吸附)。CircRNA作为miRNA海绵的功能是其最常见的调节机制(图1G)。两个CircRNAs，CDR1as和circSry，首次被证明作为miRNA海绵。然而，许多不含miRNA结合位点的CircRNAs仍然具有生物学功能，这表明CircRNAs还具有其他调节功能。（2）转录和剪接的调控。虽然大多数circRNAs存在于细胞质中，但ciRNAs和EIciRNAs主要存在于细胞核中，并已被证明参与转录调节和剪接(图1F)。（3）与RBPs的相互作用。CircRNAs与不同的蛋白质相互作用形成特定的circRNPs（图1H），影响结合蛋白的作用方式。（4）翻译成蛋白质。大多数带注释的circRNA都在细胞质中被发现，这表明它们可能被翻译成蛋白质(图1I)。（5）包装成外切体或作为疾病的生物标记物。CircRNA的独特结构使其能够稳定地存在于细胞内或细胞外空间，而不会被核酸酶降解。在血液和唾液中都发现了circRNA，这表明它们有可能作为生物标记物。此外，circRNA通过包装成外体并通过转运进入受体细胞来发挥作用(图1J)。 图1.CircRNA的生成和功能。(A)控制剪接的顺式调控元件和反式作用因子。顺式调控元件通过反向重复序列或互补序列两侧内含子的直接碱基配对调控circRNA的形成。反式作用因子通过内含子反向互补序列(如Alu元件)侧翼调控circRNA的生成。其中MBL和QIK促进circRNA的形成，ADAR1抑制circRNA的形成。(B)剪接体利用snRNPs通过连接到上游3’受体位点的外显子的下游5’供体位点形成circRNAs。(C，D)控制剪接的套索驱动的环化途径。套索驱动环化包括外显子跳跃和内含子环化。外显子跳跃导致包含外显子5和6的套索的形成，该套索通过内部剪接去除内含子形成circRNA。内含子环化形成避免降解的ciRNA，这依赖于靠近5’剪接点的富Gu序列(红色椭圆)和靠近分支点的富C序列(黄色椭圆)。(E)pre-tRNA形成一个tricRNA，通过TSEN复合物切割BHB基序。(F)EIciRNA和ciRNA通过与Pol Ⅱ 结合来调节其亲本基因的转录。(G)CircRNA充当miRNA海绵以抑制miRNA活性。(H) CircRNAs结合RBPs并影响基因表达。(I)有些circRNA可以翻译成蛋白质。(J)CircRNA或外体circRNA可作为疾病诊断的分子标志物。 2. CircRNA在环境化学品暴露相关疾病中的作用。 暴露于环境化学物质的途径多种多样，包括食入，皮肤接触和吸入，据报告会增加罹患人类疾病的风险（图2）。越来越多的证据表明，circRNA调控网络的失调在环境化学物质暴露相关疾病中起着重要作用。本文讨论了关于暴露于各种环境化学物质对circRNA表达的影响以及相关疾病风险的知识状况。（1）二氧化硅暴露。长期吸入含有游离二氧化硅粉尘的空气是矽肺的主要原因。据报道，接触二氧化硅会直接影响circRNA的表达，而circRNA的异常表达会影响矽肺的进展。研究表明，circZC3H4和circHECTD1可能是矽肺早期诊断的生物标志物。（2）持久性有机污染物对CircRNA表达的影响。持久性有机污染物是一组不同种类的有害化学物质，在环境中不易降解，可能会在人体内长期存在。虽然有机污染物增加了疾病的风险，但在这些过程中导致circRNA表达变化的分子机制尚不清楚。（3）苯并芘（BaP）暴露。BaP是一种广泛存在于环境中的多环芳烃。BaP暴露会产生应激，包括DNA损伤、活性氧（ROS）生成和转录因子芳烃受体（AhR）激活，这些因素可能是激活或抑制circRNA表达的重要因素。（4）有机农药污染。有机农药，如草甘膦和阿特拉津，已被报道在动物模型中直接影响CircRNAs的表达，这与生殖系统毒性和神经毒性密切相关。然而，目前的研究仅证实了有机农药对模型动物circRNA表达的影响。由于缺乏对人体细胞的研究，有机农药暴露是否会影响人类circRNA的表达并诱导相关疾病的发生，还需要更多的证据来确定。（5）金属暴露对circRNA的影响。金属是环境中分布污染物的一大类，与许多疾病有关。（6）锰暴露。锰是人体内一种重要的微量元素，其含量受到严格控制；然而，暴露在高浓度环境中已被证明与患特发性帕金森氏症的风险密切相关。CDR1as在哺乳动物的大脑中含量很高，可以干扰miR-7促进帕金森氏病的发病。（7）铅暴露。诱导的神经毒性增加小鼠海马和大脑皮层lncRpa和circRar1的表达，从而通过mir-671靶向增加凋亡相关因子caspase8和p38的mRNA和蛋白水平，最终导致神经元凋亡。（8）亚砷酸盐暴露。除了锰和铅之外，砷还被报道直接影响CircRNA的表达并诱发疾病。长期暴露于无机砷可导致心血管疾病以及肺癌和皮肤癌。砷暴露直接影响一系列circRNAs的正常表达，这些circRNAs分别或协同调节相应的信号通路，从而导致细胞转移。这些结果表明，circRNAs可以作为砷暴露后癌症发生的早期筛查标志物。 图2.CircRNA在环境化学品暴露相关疾病中的作用概述。 3. 化学暴露水平对CircRNA的影响。 环境化学品的组成复杂。当不同的化学污染物同时存在时，它们的毒性可能会因为它们的拮抗或协同作用而降低或增加。环境中化学污染物的浓度经常被用来评估人类接触环境化学物质的程度；然而，这种方法可能高估了化学物质的摄取量。因此，有必要对化学污染物的生物可达性和生物有效性进行合理有效的评价。来自体内和体外研究的表1和表2列出了迄今为止已证实的化学污染物暴露水平对circRNA的影响。 表1. 环境化学暴露水平对环状rna的影响(体内)。 表2. 环境化学暴露水平对环状rna的影响(体外)。 4. CircRNAs在环境化学物质暴露所致疾病中的调节作用。 为了执行正常的生理功能，细胞必须保持内稳态。CircRNAs没有5’和3’末端，这使得它们非常稳定，并能抵抗核酸酶的降解。这一特征表明，circRNAs在环境化学暴露下维持细胞内稳态方面起着重要作用。与环境化学品暴露引起的circRNA异常表达相关的疾病诱导的分子机制（假设）有三种不同的途径(图3)。（1）化学暴露可诱导转录因子如AP-1和NF-κB的转录，从而导致相关的ncRNAs的转录。CircRNA表达的长期中断会导致相关调控网络的失调，进而诱导炎症、自噬和凋亡，最终导致疾病。（2）化学暴露可导致DNA甲基化的改变，circRNAs可能调节DNA甲基化。（3）病细胞向相邻细胞分泌含有microRNAs和CircRNAs的外泌体。因此，这些外泌体的内含物破坏了邻近细胞的稳态，从而加速了疾病的发展。 图3.环境暴露诱发疾病途径机制中circRNAs的调节。环境化学物质暴露通过三种可能的分子机制诱发疾病。（1）化学暴露可诱导转录因子如AP-1和NF-κB的转录，从而导致相关的ncRNAs的转录。CircRNA表达的长期中断会导致相关调控网络的失调，进而诱导炎症、自噬和凋亡，最终导致疾病。（2）化学暴露可导致DNA甲基化的改变，circRNAs可能调节DNA甲基化。（3）病细胞向相邻细胞分泌含有microRNAs和CircRNAs的外泌体。因此，这些外泌体的内含物破坏了邻近细胞的稳态，从而加速了疾病的发展。 展望 本文讨论了circRNA的产生和功能，以及它们的异常表达如何影响疾病的发生。讨论了circRNA在调节环境化学暴露诱发疾病的发展和进程中潜在作用的潜在分子机制。circRNA表达的失调，DNA甲基化的可能调节以及外泌体依赖性途径的传播共同影响疾病的状况。这些报告增进了我们对circRNA在各种疾病中作用的认识，并证明circRNA作为疾病生物标记物和因暴露于环境化学污染而引起的疾病的新型治疗靶标，具有广阔的应用前景。然而，研究circRNA对化学暴露相关疾病的发生和发展的贡献仍处于起步阶段。因此，未来的研究可以集中在两个方面：识别与各种疾病有关的特定CircRNA，这应该为开发有针对性的治疗提供基础；以及表征化学暴露和基因相互作用之间的定量关系，这应该能够在疾病的早期阶段进行干预，以防止疾病的进展。这些未解决的问题的阐明应该为开发新的治疗策略和诊断标准提供基础。 更多推荐 1 科研 | PNAS：转录组学揭示急性和慢性饮酒对肝脏昼夜新陈代谢有不同的影响
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