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近期，嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（PPGL）基于分子生物学的分子分型越来越受到重视、并开始用于临床，这种分型的临床意义也逐渐清晰。来自Cancer Genome Atlas（癌症基因组图谱TCGA）的数据揭示，这些分子分型的预测性生物学标志物与临床预后直接相关。基于目前的研究资料，PPGL分子分型主要为3组（实际观察到了第四组，被认为是混入了肾上腺皮质组织导致，但我们在临床中似乎可以看到皮髓质混合性肿瘤的情况，但缺乏进一步研究）。每个亚组都有独特的分子、生化和成像特征。同时，生化检验、功能成像和新的治疗方法也在进行深入研究并取得了可喜进展。一些本领域的专家正在努力将上述群集的生物标志物与最佳干预措施相匹配，逐步实现“精准医学”所倡导的更有针对性的诊治。
精准医学的理念目前主要在肿瘤和寡基因遗传性疾病两个领域。肿瘤的基因突变和分子靶向药物、单基因或寡基因遗传性疾病的诊断和Crspr-CAS9等靶向基因编辑工具的应用已经开始显示强大的吸引力。而在内分泌代谢领域，激素和受体的概念本身就孕育着精准医学的基础理念，并且早已用于内分泌肿瘤的临床诊治。基于内分泌肿瘤特异性受体的靶向影像、靶向药物治疗和靶向放疗已经是内分泌医生所熟知的诊治方式，比如：
分子影像定位：放射性标记的奥曲肽扫描用于定位内分泌肿瘤、间碘苄胍扫描用于定位PPGL（嗜铬细胞瘤和副神经节瘤）；放射性标记的GLP-1RA用于定位胰岛素瘤......
分子靶向药物治疗：奥曲肽治疗生长激素瘤、TSH瘤或TIO、帕瑞肽治疗ACTH瘤......
分子靶向放疗：放射性碘-间碘苄胍用于治疗转移性PPGL、放射性碘（131I）治疗分化性甲状腺癌......
而最新的分子分型手段以及随后进行研究的针对性治疗有望更显著的改善疾病诊治过程和某些情况的预后。关于嗜铬细胞瘤和副神经节瘤，作为本系列的第一部分，会对当前和未来的分类在此进行一个梳理，重点关注PPGL的先进分子特性如何改善患者的预后，包括治愈以及疾病的终极预防。
要点：
目前存在至少12种以PPGL为主或容易合并PPGL的遗传综合征
癌症基因组图谱（TCGA）分子分类将PPGL分成三个主要疾病集群：
（1）假性缺氧
（2）Wnt信号传导
（3）激酶信号传导
每个PPGL集群有独特的分子-临床-生化成像表型，已经可以用于个性化诊治（精准医学）；
PPGL分子分型在预测治疗反应方面的临床试验研究正在进行中
PPGL的分子分型可以为疾病的一级预防提供理论基础
PPGL流行病学和基因背景
嗜铬细胞瘤（PCC）和副神经节瘤（PGL），合称为PPGLs，是少见但非罕见的内分泌肿瘤之一。一般认为，嗜铬细胞瘤（PCC）发病率极低，年总发病率在2-8/百万人。作为曾经“著名”的10%肿瘤（10%肾上腺外、10%恶性、10%家族性、10%儿童、10%双侧、10%多发.....），其症状具有多变性，目前的数据显示以往的所谓的各个10%被低估了。一般估计，PPGL约10％-20％发生于儿科患者，而PPGL中5-20％的PCCs可有转移，交感神经副神经节瘤（PGLs）约占15％至35%。并且，最近的统计表明，遗传性PPGL患者的比例估计高达40％，这反映了本病易感基因座数量的稳步增加。基于上述数据，如果在国内（中国），每年在可遗传背景下发生的PPGLs大约为1600至3200个病例。
PPGL在所有内分泌肿瘤类型中具有最高的遗传度，但患者之间存在着广泛的遗传异质性。总体而言，癌症基因组图谱（TCGA）项目发现73％的PPGLs中发生驱动突变或基因融合，27％是遗传易感综合征的一部分，包含生殖细胞突变（种系突变，可遗传至下一代），46％为散发性疾病患者的体细胞突变。目前所报道的至少有12种不同的遗传综合征，和相应的15种特征性的与PPGL发病相关的致病性驱动基因，以及越来越多被揭示的潜在疾病修饰基因。近年基因测序迭代加速，成本降低，可用性和准确性提高，使得越来越多的PPGL患者正在接受基因筛查，在近年各国的指南或共识均把PPGL的基因筛查纳入诊断流程。从疾病资源的角度，少见病和罕见病理应进行更为细致的研究，这也是对未来医学负责的做法。国内部分中心已经开始相关的尝试，尽量全面的收集疾病的临床表型、生物样本及基因表型。在大数据、机器学习、AI迅猛进展的今天，最基础数据收集工作才是未来疾病研究的根基所在。一些非常“临床”的临床工作者或临床专家却往往忽视这一点，还是那句话：医学既要关心当下，也要关注未来。尤其是接收大量少见、罕见疾病的中心----资源都已经在你手中，请勿浪费这些背后是是实实在在的生命和鲜血的宝贵资源。
即使不看未来，只看现在，随之而来的一个重要问题是：“这些基因筛查或遗传筛查的结果在当前到底有何临床意义？这也是后文希望能解决的疑问。
同时，在诊断上，PPGL近年还推出了新的诊断技术和治疗方法：
3-甲氧基酪胺（3-methoxytyramine，3-MT）：虽然MN、NMN对于PPGL的定性诊断有非常高的机制，但对判断肿瘤转移的作用有限。3-MT作为多巴胺的甲氧基代谢产物，被认为是识别嗜铬细胞瘤有无转移的重要标志；另外3-MT与NMN联合可用于辅助诊断恶性嗜铬细胞瘤。
68 Ga-DOTA生长抑素类似物（Gallium Ga 68 Dotatate）可以用于PET/CT进行肿瘤的定位和分期：该药物是笔者见到的第一个用于内分泌疾病诊断的孤儿药；FDA于2016年上半年批准该分子以孤儿药上市（商品名Netspot），用于定位成人及儿童生长抑素受体阳性的神经内分泌肿瘤。孤儿药又成为罕见药或罕见病用药，是用于预防、治疗、诊断罕见病的药物，由于罕见病患者人群少、市场需求少、研发成本高，很少有制药企业关注其治疗药物的研发，因此被形象的称为无人管的“孤儿”。关于国内孤儿药的现状，不得不吐槽一下，比如用于库欣病治疗的帕瑞肽，号称2015年CFDA就批准其上市，但直到现在遍寻国内包括原研厂商诺华自己都不见踪迹；比如米非司酮，国外2007年就认定为治疗库欣综合征的孤儿药，而国内至今该药的说明书仍不见修改。
替莫唑胺temozolomide，舒尼替尼sunitinib，高效能131I-间碘苯甲基（MIBG; Ultratrace）和90Y-或177Lu-偶联的生长抑素类似物用于治疗不可切除的疾病（比如包绕腹主动脉或腹腔干的风险巨大的PPGL，多发或转移病灶无法处理的情况）。
PPGL在临床的和生物学的异质性增加了其管理的复杂性，尤其是遗传综合征中的PPGL。因此，根据发病机制和生物学特征进行分类可能有助于解决这一难题。这种分类可以作为以后PPGL个体化诊治精准医学指南的重要依据。
癌症基因组图谱（TCGA,The Cancer Genome Atlas）实在是新基因数据时代的伟大成就。这项计划自2005年提出以来就自带光环，其所提供的肿瘤泛分子特征为我们提供了迄今为止最复杂的分子学分类，目前所涵盖的不到40种肿瘤中，典型的内分泌肿瘤包括肾上腺皮质癌（Adrenocortical Carcinoma），甲状腺癌（Thyroid Carcinoma）和嗜铬细胞瘤/副神经节瘤（PPGL，在TCGA数据库中简写为PCPG），这三种肿瘤都将在“内分泌肿瘤系列”中展示。本文的嗜铬细胞和副神经节瘤的分子学分类如图表（图1，表1）：
图1 不同的PPGL分子亚组、相应的驱动改变和遗传性比例。
 注：三羧酸循环（TCA）相关突变包括SDHA、SDHB、SDHC、SDHD、SDHAF2和FH基因。MYC：c-MYC诱导的途径; MAPK：丝裂原活化蛋白激酶级联; mTOR：雷帕霉素途径的哺乳动物靶标。
表1.PPGL的簇集类型和相关驱动基因
 Abbreviations: OG, 原癌基因; TS, 肿瘤抑制子.
a：仅仅在1篇文献中报道
如上述图表所示，在PPGL的三个分子分类中：
假性缺氧组可分为至少两个亚组：1.三羧酸（TCA）循环相关；2.VHL /EPAS1相关。TCA相关包含琥珀酸脱氢酶亚基SDHA、SDHB、SDHC和SDHD中的种系突变以及SDHAF2（SDHx）和FH（富马酸水合酶或延胡索酸水合酶？，TCA循环中的第二种酶）。估计约有12％至16％的PPGLs具有SDHx或FH突变，而在副神经节瘤PGLs中高达22％至70％。在所有遗传性PPGL中，转移性肿瘤中SDHx突变的比例最高，估计成人为43％?71％，儿童中70％?82％。VHL /EPAS1相关可以有体细胞和种系突变。1-13％的PPGL具有种系VHL突变
Wnt信号传导组包括CSDE1中新发现的体细胞突变以及影响MAML3的体细胞基因融合/fusion。
激酶信号组由RET、NF1、TMEM127、MAX和HRAS中的种系或体细胞突变组成。RET、NF1、TMEM127和MAX的累积频率据报道在1-11％之间。
实际上，上述分子分类在临床上相关的例子非常多，比如VHL（Von Hippel-Lindau）综合征，是上述以PPGL为主或容易合并PPGL的12个综合征之一，也是PPGL在诊断时需要重点排除的遗传综合征之一，常常合并CNS血管母细胞瘤、肾脏或胰腺囊肿、嗜铬细胞瘤、肾癌以及外皮囊腺瘤等疾病。其突变在VHL蛋白基因，而VHL蛋白可以降解代谢HIF（缺氧诱导因子）导致所谓的假性缺氧；
再如笔者近年已遇到多例红细胞增多合并嗜铬细胞瘤的病例，最终究其原因是存在VHL/EPAS1相关途径缺陷，进而驱动假性缺氧途径，而导致嗜铬细胞瘤和红细胞增多。
因此，某些临床表型与基因型的对应关系可能拓展到PPGL相关综合征的典型表型之外，对我们理解疾病的发生发展带来帮助。
这些新的分子分类，以及在此基础上对分子生物学、临床、生化和成像等进行综合的新的分类，已经在部分实例的精准医疗中发挥作用。并可能在未来的该领域，发挥更大的作用，包括PPGL精准医学和PPGL预防。
PPGL的临床异质性
PPGL的临床异质性主要体现在：
解剖位置：PPGL主要根据解剖位置归类， 嗜铬细胞瘤PCCs起源于肾上腺髓质；而PGLs主要自肾上腺嗜铬细胞或副神经节。肿瘤起源位置不同，其症状差异显著; 头颈部（HN）PGLs最突出的是疼痛和神经麻痹。而嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的在儿茶酚胺的分泌上也显著不同，导致其临床表现有所差异（见下）；
儿茶酚胺的合成和释放：这与不同部位嗜铬细胞的分化有内在联系。儿茶酚胺的释放导致临床特征，如高血压和心动过速，以及一些非特异的常见应激症状如头痛、心悸和出汗等；
位置和儿茶酚胺谱可以用于将PPGLs根据发育起源分为副交感神经和交感神经肿瘤。交感神经PPGL具有从颅底到盆底无处不在的分布，而副交感神经PGL通常发生在头颈部（HN）区域，极少数也可以出现在胸部；HN区域PPGLS常无儿茶酚胺释放。
第四个是遗传背景，目前越来越多的研究支持其在PPGLs今后的诊断和治疗产生更大的影响。在遗传易感性的背景下，PPGLs有望较早诊断或准确识别多灶性病例。不同的遗传综合征显示出不同的PPGL定位和副神经节细胞分化的各种特征（见图2，表2）。PPGLs的儿茶酚胺合成和释放直接或间接产生显著的临床症状。但是，在来自假性缺氧机制的遗传性PPGLs中，儿茶酚胺相关症状不太明显。
图2 根据定位和激素分布PPGL在不同遗传情况下的近似频率
 表2 PPGL驱动基因和遗传综合征
 PPGLs的结局
儿茶酚胺过量、局部生长和转移都会增加PPGL患者的发病率和死亡率。那些患有交感神经PPGLs的患者在诊断前心血管事件发生率显著升高达10倍以上。然而，PPGLs的死亡主要是由转移性病例引起。转移性病例成人5年生存率40-95％，儿童84-100％。转移性病例中SDHB携带者，成人5年和10年生存率分别为36％?92％和76％；而在儿科中，相应的5年和10年生存率为96％。虽然SDHD携带者经常有头颈部（HN）PGLs生长，但死亡率并未显示出显着增加。在一项对275名SDHD携带者的研究中，18例死亡患者中只有2例与PPGL有关，与对照人群无统计学差异。然而，大多数颈静脉球（glomus jugulare）PGLs是SDHD携带者，并且这些肿瘤的占位效应显著，肿瘤稍生长扩大仅几毫米有有可能发病。在转移性病例中，那些对放疗或化疗无反应的患者可能情况比较严重甚至死亡。VHL突变携带者预期寿命缩短60至65岁。然而，仅有2％的von Hippel-Lindau（VHL）综合征患者（1/67）将PPGL归类为死亡原因。这一比率与多发性内分泌瘤2型（MEN2）患者相似（MEN2的PPGL与生存率降低几乎无关）。
PPGL的三种分子类型
由于PPGL在临床表现上的异质性，长期以来，其生物学分类一直是努力的目标之一。除少数病例外，目前的研究结果具有一致性。在本文的PART I中，我们已经了解了TCGA的重大意义。癌症基因组图谱（TCGA,The Cancer Genome Atlas）是新基因数据时代的伟大成就。这项计划自2005年提出，其所提供的肿瘤泛分子特征为我们提供了迄今为止最复杂的分子学分类，目前所涵盖的不到40种肿瘤中，典型的内分泌肿瘤包括肾上腺皮质癌（Adrenocortical Carcinoma），甲状腺癌（Thyroid Carcinoma）和嗜铬细胞瘤/副神经节瘤（PPGL，在TCGA数据库中简写为PCPG）。目前认为TCGA的研究结果是迄今为止最为可靠的。尽管与少数研究结果仍有出入，但整合这些证据有助于PPGLs的生物学分类。
1. 假性缺氧型PPGL
假性缺氧型PPGL，是由于在正常氧分压下缺氧诱导因子（HIF）的稳定存在而产生缺氧的病理反应。假性缺氧型PPGLs主要有两种基本的机制，其一为与TCA循环相关的代谢产物的累积，其二为与VHL/EPAS1相关的HIF转运受到直接影响。
与TCA循环相关的假性缺氧型PPGL
这种类型涉及到TCA循环中的基因，大多数家族性PGL的患者分别与SDHA、SDHB、SDHC、SDHD、SDHAF2的突变有关。SDHA-D参与编码了琥珀酸脱氢酶复合体的亚基，催化琥珀酸氧化生成延胡索酸，并参与了电子呼吸链的传递（复合物II）。少数假性缺氧型PPGL因编码延胡索酸水合酶的FH发生致病性突变，进而引起遗传性平滑肌瘤和肾细胞癌综合征，该酶参与了TCA循环的后续反应，即从延胡索酸向苹果酸的转化过程。最近报道了在一个PGLs患者家系中发现，编码苹果酸脱氢酶的MDH2发生了突变，而苹果酸脱氢酶的作用是在TCA循环中催化苹果酸生成草酰乙酸。编码以上三种酶的基因发生突变，引起了代谢产物的堆积，包括琥珀酸（SDHx）、延胡索酸（FH）、苹果酸（MDH2）。这些代谢产物通过抑制参与细胞信号转导和维持染色质的酶而具有致癌作用。
与VHL/EPAS1相关的假性缺氧型PPGL
在95%-100%的VHL患者中都发现有VHL的致病性突变，这种遗传综合征的关键致病机制是HIF蛋白的稳定存在，导致了假性缺氧状态。活化的HIF改变了靶基因的转录，引起血管新生和细胞增殖的增加并减少了细胞凋亡。
在EPAS1发生生殖细胞或嵌合体功能获得性突变的患者中会发生PPGL-生长抑素瘤-红细胞增多症综合征（Pacak-Zhuang综合征）。与发生VHL突变的PPGL相类似，具有EPAS1突变背景会增加HIF-2α靶基因的转录。然而，最近有人提出EPAS1相关的PPGLs具有特殊的分子标志。与VHL相关和SDHx相关的PPGLs有所不同，EPAS1相关的PPGLs在HIF转录、氧化磷酸化、血管新生等方面会激活不同的基因。因此，建议今后将VHL相关的PPGLs和EPAS1相关的PPGLs分成两个特殊的亚组。少数人中出现的EGLN1和EGLN的突变也被认为是PPGLs的易感因素。少见的是，EGLN1和EGLN2突变的患者可能会出现红细胞增多症，但却不会表现出VHL综合征的其他特征。因此，我们认为这些基因在PPGL发生发展中的作用有待进一步阐明。
2. Wnt信号通路型PPGL
所有Wnt信号通路型PPGL患者均伴有散发疾病，突变仅仅在肿瘤细胞中发生。这与不能同时存在的CSDE1体细胞基因突变和UBTF-MAML3体细胞基因融合有关，进而引起Wnt和Hedgehog信号通路的激活。有人认为这一类型的PPGL具有更高的侵袭性，原因在于有些此类型的PPGL患者出现了转移和复发。
3. 激酶信号通路型PPGL
此类型PPGL中最常见的遗传综合征是MEN2，是由于RET发生功能获得性突变所引起的。少数病例中出现1型神经纤维瘤（NF1），与NF1的致病性突变有关，此外少数病例中还出现家族性PPGL，这与TMEM127和MAX有关。这些病例都与激酶信号通路的激活有关，包括RAS-RAF-MEK、NF1、PI3K-Akt-mTOR(RET)、TMEM127、MYC-MAX(MAX)。现已证实HRAS是PPGL发病机制中的驱动因子，但在一些散发病例中只发生体细胞的功能获得性突变。少数PPGLs患者中出现潜在的驱动突变，包括FGFR1（体细胞突变）、KIF1B（种系突变+体细胞突变）、MET（体细胞突变）。我们认为这些基因在PPGL发生发展中的作用需要进一步阐明。
4. 皮质指标的干扰
TCGA的研究结果表明，少数PPGLs具有来源于肾上腺皮质的标志。目前，这个标志是在生物学中确实存在还是来源于不纯净的肿瘤样本的伪影仍在讨论之中。此外，Flynn等在两个独立的队列中发现了类似于MAX的一种新的亚组，这些数据在TCGA数据库中并没有报道。与类似于MAX的这一新的亚组相似，Wnt信号通路中同样有中间分子PNMT的表达。这两组之间的交集有待进一步的阐明（R Tothill 个人交流）。在TCGA的文章中，两例MAX突变的病例被归在了来源于肾上腺皮质的亚组。这一分类与先前的研究相矛盾，一些观点认为可能的原因是在组织病理学分析以及基因组分析前样本受到了非肿瘤细胞的污染。但我们临床中似乎见到了罕见的兼具肾上腺皮质和髓质结构的肿瘤特性。
PPGL分子生物学
大多数PPGLs的突变率非常低，平均每兆碱基发生0.67个突变。突变的特征主要与年龄有关，并无证据显示与外源诱变剂有关。TCGA提供的最新数据显示，PPGLs的体细胞点突变率介于神经母细胞瘤（每Mb碱基0.3个体细胞突变）和肾上腺皮质癌（每Mb碱基0.9个体细胞突变）之间。然而，暴露于外源诱变剂的癌症（例如黑色素瘤和肺腺癌）具有更高的突变率（约20倍）。PPGLs中一些特殊突变具有与DNA缺陷修复有关的超变表型。TCGA认为体细胞突变率与PPGL是否具有侵袭性有关。目前认为有15个主要的驱动基因可以通过生殖细胞、后合子、体细胞（限于肿瘤细胞）的突变导致PPGL。另外五个基因的体细胞突变，包括ATRX、KMT2D、SETD2、TERT、TP53，对PPGL肿瘤的发展具有协同作用，其中一些还与疾病的侵袭性有关。TCGA数据库还可以证实先前描述的体细胞复制数量的变化，根据基因突变而具有不同模式：
1p端缺失（假性缺氧TCA循环相关或激酶信号通路），
3p端和11p端缺失（假性缺氧VHL相关），
3q端缺失（激酶信号通路）。
TCGA的一个最新发现是PPGL的基因组倍增主要发生在与VHL-EPAS1相关的假性缺氧型PPGL中。
PPGLs中DNA甲基化的程度正受到密切的关注，因为其甲基化程度根据疾病的分类可以从广泛的低甲基化到到超甲基化不等。与TCA循环相关的假性缺氧型PPGLs出现超甲基化，而与VHL-EPAS1相关的假性缺氧型PPGLs表现出中等程度的甲基化。相反的是，Wnt信号通路型PPGLs表现出低甲基化。PPGL的甲基化程度差异如此之大，因此对PPGL超甲基化在局部侵袭性方面的作用有所疑问。
正是这些不同的基因表达谱使得研究人员根据其生物学特性对PPGL进行分类分组。假性缺氧型PPGL转录组分析显示HIF的转录因子活性增加，以及包括糖酵解代谢和血管新生的靶基因的差异化表达。生长抑素受体（SSTR）2A在PPGL中也存在不同程度的表达，特别是在与TCA循环相关的假性缺氧型PPGL中，其表达程度普遍较高。与胃肠胰腺和支气管神经内分泌肿瘤相似，生长抑素受体显像早先通过闪烁显像实现，后被更为优越的DOTATATE PET/CT扫描所取代。此外，与TCA循环相关的假性缺氧型PPGL中细胞分化程度较低，且缺少或缺乏儿茶酚胺代谢的关键酶。这也就意味着TCA循环相关的假性缺氧型PPGL中多为去甲肾上腺素能和多巴胺能表型以及其儿茶酚胺总量较低。与其他亚型的PPGL不同，一部分TCA循环相关的假性缺氧型PPGLs属于副交感神经细胞系。VHL相关的假性缺氧型PPGLs具有合成儿茶酚胺中间产物的表型，且全部为去甲肾上腺素能。Wnt信号通路型PPGLs与激酶型PPGLs均表现出神经元分化的增加也就意味着更高程度的细胞分化，其最主要的特征在表达PNMT的这一方面，PNMT的作用为通过去甲肾上腺素合成肾上腺素。激酶信号通路PPGL中与MAX突变有关的这一亚组中，由于PNMT酶的表达下降，其肾上腺素的含量较低。TCGA研究发现Wnt信号通路型PPGL中PNMT的表达同样出现下降。目前尚不清楚不同亚组之间甲基组学和转录组学的差异是否与致病机制以及细胞起源有关。
代谢改变是假性缺氧型PPGLs的主要特征。在这一类PPGL中，TCA循环的障碍导致了糖代谢与氨基酸代谢的紊乱，目前为止尚无针对这一靶点的疗法。然而，假性缺氧型PPGL（包括TCA循环亚型和VHL/EPAS1亚型）与Warburg效应有关，尽管氧气供应正常（有氧糖酵解），通过下调呼吸作用和优先使用糖酵解来产生能量。因此导致了葡萄糖消耗量的增加，提示我们可以据此来进行诊断。
显而易见的是，在过去的15年中，医学界需要通过分类的假说来进一步了解PPGL。这些分子分类方法为更深入地了解12种PPGL的临床特点提供了一个基本的框架。长期以来学界的目标是始终如一的，对PPGL分子生物特征的研究不仅局限于PPGL的遗传咨询，还要改善其诊断、治疗、随访、预防。
临床表型和基因型联系
第一部分中已经提到，PPGL在临床上的差异主要体现在四个方面。
第一点是解剖位置，来源于肾上腺髓质的称为PCCs，来源于肾上腺外嗜铬细胞或副神经节的称为PGLs。局部生长引起的症状表现多种多样，HN PGLs最主要的症状是疼痛和神经麻痹。
第二点是儿茶酚胺的合成和释放，这与细胞分化有着直接的联系。儿茶酚胺的释放可以引起一些临床症状，如高血压、心动过速等，还有一些与常见的应激情况难以区分的症状，如头痛、心悸、多汗等。
第三点是副交感神经型和交感神经型的分类，该分类也是根据来源位置和儿茶酚胺的分泌能力。交感神经型PPGLs的分布较广，从头颅到骨盆均有分布，而副交感神经型PGLs通常只分布在头颈部，很少出现在胸腔。至今尚无一个被广泛接受的分级系统，非嗜铬细胞、器官的PPGL被公认为是转移性肿瘤。
第四点也是近来研究最多的一点，这就是遗传背景，其在诊断和治疗上的作用正逐渐提高。在遗传易感性的背景下，PPGL可以在较低的年龄进行诊断，同时PPGL也是一种多病灶的疾病。不同遗传综合征之间PPGL的定位和副神经节细胞的分化情况各不相同（图2，表2）。PPGLs的症状与儿茶酚胺的合成或释放增加有着直接或间接的关系。然而，如前所述，假性缺氧型PPGLs之中儿茶酚胺的相关症状并不明显。
图2 根据定位和激素分布PPGL在不同遗传情况下的近似频率
 左上方显示由交感PPGL的颜色指示的不同分化阶段，包括表达的酶和激素产生。条形图表示不同解剖位置的副交感神经和交感神经PGL的频率以及不同突变背景下的PCC和转移性疾病。
+，酶表达；- ，无酶表达；CgA，嗜铬粒蛋白A；DBH，多巴胺β羟化酶；EPI，肾上腺素；NE，去甲肾上腺素；PNMT，苯乙醇胺N-甲基转移酶；TH，酪氨酸羟化酶。
表2 PPGL驱动基因和遗传综合征
 与SDHA-SDHD相关的家族性PPGL患者可能出现Carney Stratakis综合征（PGL和GIST）或Carney三联症（PGL，GIST和肺软骨瘤）。
缩写：AD,常染色体显性遗传；GIST,胃肠道间质瘤；MEN2,多发性内分泌肿瘤2型；RCC,肾细胞癌。
a. 发生基因组和表观基因组突变。
b. PPGL不包括在临床标准中。
C. VHL2高，VHL1低。
d. 基因型依赖性，半胱氨酸突变50％，非半胱氨酸位点低。
e. HRAS密码子12中的组成型突变，少数为13密码子，导致Costello综合征。目前为止，文献中没有描述PPGL和种系HRAS突变的病例。应该注意的是，PPGL中的体细胞HRAS突变仅限于密码子61而很少是密码子13。
2017年最新PPGL分类标准和新建议
世界卫生组织（WHO）和美国癌症联合委员会（AJCC）于2017年提出了PPGL分类分期的最新方法。此处列出现行的分类方法以及疾病的特征，以期对PPGL患者通过精准医学进行诊断和治疗的临床决策有所帮助（表3，图3）。
表3 当前的，提议的和未来的PPGL分类系统
 对于每个因素描述了标准，以及如何使用信息来确定临床情况。诊断、检验或确认疾病的存在；预后，表明疾病的可能结果；预测性，表明干预可能产生的结果。与TCA循环相关的包括SDHx（SDHA-SDHD、SDHAF2），FH和MDH2
缩写：3MT，3-甲氧基酪胺；MN，甲氧基（变）肾上腺素；NMN，甲氧基去甲肾上腺素；pos / neg，超出参考限值。
图3 目前合成的重要临床因素有助于PPGL的诊断、随访和治疗决策过程
 现行标准
AJCC于2017年发布了第一个PPGL的分期系统，其中纳入了肿瘤位置、原发肿瘤大小、激素分泌等因素。
TNM分期系统，T，原发肿瘤大小和位置，N，淋巴结转移，M，是否有远处转移及其位置。应当注意的是，该系统并没有对转移进行定义，并且没有纳入HN PGL。
共分为4期，I期-IV期。
2017年WHO提出PPGL分类的解剖学标准（表4）：
嗜铬细胞瘤（PCCs）来源于肾上腺髓质
副神经节瘤（PGLs）来源于肾上腺外副神经节，且根据临床和生物学行为进一步分为：
头颈部副节瘤（HN PGLs）来源于副交感神经副神经节，因此缺乏儿茶酚胺分泌。在大多数病例中，所有副交感神经型PGLs用HN PGLs来表示以反映其病灶位置。尽管如此，HN PGL也可以来源于沿迷走神经走行的位于前纵膈和中纵膈的副交感神经节。
交感神经型PPGLs来源于交感神经副神经节，分布广泛从颅底到骨盆均有分布，且生化阳性。大约有85%位于膈下。
取消“恶性”嗜铬细胞瘤/副神经节瘤的概念，用“转移性”替代“恶性”命名。转移性PPGLs依据是否存在非嗜铬组织器官的PPGLs进行划分，但是对于沿主动脉的肿瘤常常难以区分。“良性PPGLs”这一说法已经消失，因为事实上所有的PPGLs都应考虑到转移的可能性。
新增神经母细胞肿瘤。混合性嗜铬细胞瘤和混合性副神经节瘤成为独立类别。
表4 2017WHO肾上腺肿瘤和肾上腺外副神经节瘤分类
 嗜铬细胞瘤（PCCs）
来源于肾上腺髓质，多发于40~50岁，无性别差异。多数附有包膜，切面灰红至黄褐色，可伴有出血和囊性变。镜下肿瘤间质富于血管，肿瘤细胞质富于颗粒，可见核内假包涵体，细胞核呈多形性。细胞质内可见空泡（图4）。可伴有脂褐素、神经黑素和黑色素沉着。淀粉样变、梭形细胞、透明细胞和嗜酸性变少见。根据分子生物学特点，小于1cm的肾上腺髓质结节，新版WHO重新命名为“小嗜铬细胞瘤”而非增生性结节。肿瘤表达神经内分泌标志物，不表达CK和肾上腺皮质标志物。周围支持细胞表达S100蛋白。MENII和NF1型相关者常以产生肾上腺素为主。Von Hippel-Lindau综合征相关者产生去甲变肾上腺素和去甲肾上腺素。多巴胺代谢物与SDHB、SDHD或SDHC 基因突变与转移潜能肿瘤相关。
图4 典型的嗜铬细胞瘤
 左：经典的组织结构，具有明显的均匀细胞巢，肿瘤间质富于血管，肿瘤细胞质富于颗粒，其内可见空泡，可见核内假包涵体，细胞核呈多形性（HE高倍放大）；
右：S100免疫组化显示细胞巢周围深染提示支持细胞分布。
肾上腺外副神经节瘤
为起源于神经嵴源性副神经节细胞，位于自主神经系统中枢及其支配神经的肾上腺外非上皮性肿瘤（图5）。组织学特点与嗜铬细胞瘤相同，但转移率较高。根据临床和生物学行为，分为副交感神经系统和交感神经系统两组；前者主要位于头颈部，少数位于胸腔和腹腔。
图5 副神经节瘤
 肿瘤细胞呈巢团状分布，肿瘤间质富于血管，细胞核呈多形性，细胞质内可见空泡（ＨＥ 高倍放大）
头颈部副神经节瘤最常见，可发生于颈动脉体、颈鼓（中耳）、迷走神经、喉部，约占所有副神经节瘤20%，其中发生于颈动脉体者逾半数。头颈部副神经节瘤发生转移者不足5%，以颈动脉体发生者转移率最低。遗传性病例多，且与交感神经副神经节瘤伴发。散发病例生殖系突变略低于20%。基因突变多为SDH基因家族中的一个，SDHB基因突变者转移率高。交感神经副神经节瘤85%发生在横膈膜以下，其他可位于胸部、心脏等处，多数为功能性。或伴有去甲肾上腺素或去甲肾上腺素和多巴胺升高。儿童患者几乎均为遗传性。假菊形团结构多见于SDHB基因突变相关性肿瘤。肿瘤转移率高，其中SDHB基因突变者转移率更高，可达50%。
肾上腺神经母细胞肿瘤
新版WHO新增内容。旧版WHO中归类于《中枢神经系统肿瘤》，为起源于发育过程中神经嵴交感神经系统的肿瘤。７０%原发于腹腔，多数位于肾上腺。新版WHO仍参照国际神经母细胞肿瘤病理分类（International Neuroblastoma Pathology Classification，INPC），根据其形态、临床特点和生物学行为共分为4 类，并根据形态学特点进行亚分类（表5）。神经母细胞瘤发生于胎儿期至4岁，略多见于男童。多为侵袭性，可见多发转移，如淋巴结、肝脏、骨转移。节神经瘤为良性。患者发病年龄较神经母细胞瘤和节神经母细胞瘤大，多发于40岁年龄段。节神经母细胞瘤不同程度混合有节细胞和神经母细胞，形态、临床和预后介于神经母细胞瘤和节神经瘤之间。
表5 国际神经母细胞瘤病理委员会推荐神经母细胞肿瘤分类
 新版WHO推荐采用国际神经母细胞瘤分期系统（INSS）和国际神经母细胞瘤风险分组评估肿瘤预后。其中INSS基于以下4点：
（１）分子因素；
（２）患者年龄（越年轻预后越差）；
（３）INPC组织学分组；
（４）其他临床指标（如手术切除细节，有无症状）。
INPC基于以下４ 点：
（１）患者年龄；
（２）组织学分类：根据组织学类型和核分裂-核碎裂指数（MKI，5000个细胞中核分裂-核碎裂数目）分为预后好和预后差两组；
（３）肿瘤分化分级；
（４）分子因素。
INSS 和INPC分子因素中都包括MYCN扩增状态和DNA倍体数两个指标，而INPC中增加对染色体臂11q等位缺失状态的评估。MYCN基因扩增见于大约20%~25%神经母细胞瘤。
复合型嗜铬细胞瘤和复合型副神经节瘤
新版WHO将两者分开描述，是指嗜铬细胞瘤/副神经节瘤混合其他神经源性肿瘤，如节细胞神经瘤、节神经母细胞瘤、神经母细胞瘤或外周神经鞘瘤，大多数肿瘤为混合有节神经瘤成分。复合型嗜铬细胞瘤迄今报道仅60余例。多数为老年患者，肿瘤体积大于嗜铬细胞瘤，发病无性别倾向。常见临床症状包括水样腹泻、低钾血症、胃酸缺乏等。同样可与遗传性综合征相关，可伴有转移。复合型副神经节瘤更为罕见。发病年龄宽泛（15月龄至81岁）。迄今报道20余例，多数发生于腹膜后和膀胱，也有马尾和后纵隔病例报道，无头颈部病例。有伴有色素沉着或SDHB基因缺失的病例报道，仅1例转移性复合型副神经节瘤（复合成分为神经母细胞瘤）伴有骨和肝转移继发死亡的病例报道。
现行标准基础上的建议
除现行WHO和AJCC的分类分期系统外，我们认为以下临床特征也有助于PPGL患者通过精准医学进行诊断、治疗的临床决策过程（表6，图6）。
表6 当前的，提议的和未来的PPGL分类系统
 对于每个因素们描述了标准，以及如何使用信息来确定临床情况。诊断、检验或确认疾病的存在；预后，表明疾病的可能结果；预测性，表明干预可能产生的结果。与TCA循环相关的包括SDHx（SDHA-SDHD、SDHAF2），FH和MDH2
缩写：3MT，3-甲氧基酪胺; MN，变肾上腺素; NMN，去甲肾上腺素; pos / neg，超出参考限值。
图6 目前合成的重要临床因素有助于PPGL的诊断、随访和治疗决策过程
 生化指标
肾上腺素、去甲肾上腺素、3-甲氧基酪胺的升高有助于诊断PPGL。此外，儿茶酚胺的分泌水平与副神经节细胞的分化、疾病转移潜能有关，因此可以用作预后指标。
基因综合征
美国内分泌学会的指南建议“所有患者应当参与到基因检测的共同决策中”，欧洲内分泌学会的指南推荐“考虑进行基因检测”。由于遗传性较高，且遗传因素对诊断和治疗的意义越来越大，我们建议所有PPGL患者现在进行基因检测。遗传综合征可以根据临床标准确诊（可通过基因检测确认），也可单独通过基因的信息确诊：
1. 临床或基因标准：VHL综合征、MEN2、NF1、FH
2. 基因标准：SDHx、EPAS1、TMEM127、MAX
为了更深入地了解PPGL，我们建议对PPGL中特征性的遗传综合征采用基于基因的分类方法：SDHx、TMEM127、MAX。对于基因诊断程序，我们参考了最近的共识声明。
影像学检查
功能成像可能有助于PPGL的诊断和分期，现有多种功能成像技术可以用来进行定位和分期。生长抑素类似物和MIBG是靶向内放射治疗的预测因素，与是否转移和是否可行手术治疗密切相关。
病理
一般认为，目前尚无PPGL的分级系统。我们认为未来最佳的诊断方法是结合了临床-生化-病理的方法。
随访
需要通过随访来发现是否有新发事件（异时性或复发性PPGLs）。所有患者应在PPGL切除后进行监测。建议在PPGL易感基因种系突变的携带者中随访是否有新发事件发生。
PPGL基因靶向诊断和治疗
精准医学致力于通过各患者的临床特征和疾病的基因分子特征来改善患者的医疗。在这里，我们总结了关于遗传性PPGL的最新研究结果：根据对生化检验结果的解释进行整理；基因综合征，注重其特点并进行分类；选择最佳的成像技术；组织病理学分类；选择理想的治疗方案。
我们必须同时提醒临床医生和患者，精准医学在PPGL治疗选择中的局限性，这一概念仍处于早期阶段，仅有有限的证据支持。
如何解释生化结果：
遗传性PPGL中已有标志物的新应用
现有的研究结果显示，儿茶酚胺的分泌水平反映了副神经节细胞的分化程度，可以当作反映预后的标志物。PPGL至少有四种激素分泌类型：肾上腺素能、去甲肾上腺素能、多巴胺能、无功能型（图6，表6，表7）。嗜铬蛋白A同样也是一种重要的标志物，特别是在无功能型PPGL中。因此，如下文所述，最佳的筛查和随访方案应包括以下四种标志物：肾上腺素、去甲肾上腺素、3-甲氧基酪胺、嗜铬蛋白A。在血清和尿液中定量测定肾上腺素、去甲肾上腺素、3-甲氧基酪胺是诊断金标准，并应始终是PPGL患者筛查和随访时的首要指标。肾上腺素和去甲肾上腺素的测定值高于正常参考范围上限的3-4倍时是PPGL的典型特征，其进行纵向比较可以反映肿瘤的相对大小。肿瘤的生化指标可以反映PPGL的生物学特征，是PPGL分类的重要依据。
表6 当前的，提议的和未来的PPGL分类系统
 对于每个因素描述了标准，以及如何使用信息来确定临床情况。诊断、检验或确认疾病的存在；预后，表明疾病的可能结果；预测性，表明干预可能产生的结果。与TCA循环相关的包括SDHx（SDHA-SDHD、SDHAF2），FH和MDH2
缩写：3MT，3-甲氧基酪胺；MN，变肾上腺素；NMN，去甲肾上腺素；pos / neg，超出参考限值。
图6 目前合成的重要临床因素有助于PPGL的诊断、随访和治疗决策过程
 表7 PPGL的生化和影像检查方法
 缩写：DOPA，二羟基苯丙氨酸；FDG，氟脱氧葡萄糖。
通过G.Eisenhofer等人的开创性工作，我们现在将PPGL分泌儿茶酚胺的能力视为由HIF和MYC/MAX相关信号通路调节的副神经节细胞分化程度的间接衡量标志。在肾上腺髓质的正常状态下，儿茶酚胺生物合成的最后一步由去甲肾上腺素转化为肾上腺素。然而，假性缺氧型PPGL中常常缺乏转化时必要的酶PNMT。因此，这些去甲肾上腺素能的肿瘤可以首先通过去甲肾上腺素的水平进行诊断。此外，TCA循环相关的假性缺氧型PPGL中去甲肾上腺素的合成和分泌也是降低的。因此，在患者出现儿茶酚胺过量的症状之前，大多数TCA循环相关的假性缺氧型PPGLs的体积已经较大。肿瘤直径大于3cm（较小的规格适用于TCA循环相关的PPGLs）是转移的独立危险因素。因此，无功能型肿瘤通常导致诊断的延后，这也是TCA循环相关假性缺氧型PPGLs发生转移的可能性较大的原因。然而，儿茶酚胺分泌的减少引起血浆儿茶酚胺浓度的下降，且只有轻微或无肾上腺素能受体的刺激。如前所述，这使得患者在面对激素相关的疾病时相对“不受伤害”，尤其是心血管系统。
儿茶酚胺合成时的倒数第二步是将多巴胺转化为去甲肾上腺素。有多达70%的SDHx携带者中所必须的催化酶多巴胺β羟化酶活性下降。他们表现出多巴胺（或其代谢产物3-甲氧基酪胺）升高，大多数情况下其去甲肾上腺素同样升高。尽管多巴胺直接导致的临床症状微乎其微，但它意味着副神经节细胞分化程度的降低，并且与负面结局有关。在3-甲氧基酪胺升高的PGLs患者中，有多达70%的患者出现转移。
最后，与大多数PPGLs相反，一小部分TCA循环相关的交感神经型PPGLs同样缺乏儿茶酚胺合成过程中的起始酶以及限速酶（酪氨酸羟化酶），因此形成无功能瘤。除非肿瘤增长造成占位效应，否则早期诊断仍然是一个挑战。测定嗜铬蛋白A的水平是早期诊断的潜在方法，与单独测定去甲肾上腺素相比，其诊断的灵敏度增加了22%。在今后的研究中，应当明确测定嗜铬蛋白A、去甲肾上腺素联合功能成像在诊断中的相对收益。
综上，与其他亚组的PPGL相比，TCA循环相关的假性缺氧型PPGLs在患者和医生发现并采取相关措施之前引起的儿茶酚胺相关症状较轻，但其病灶体积较大，肿瘤分期较高，发生转移的可能性更高。
基因综合征：聚焦于特征和分类与TCA循环相关的假性缺氧型
SDHx基因突变引起的常染色体显性遗传的癌症综合征在不同患者间的临床症状不尽相同，包括：HN PGL、交感神经型PGL、PCC、胃肠道间质瘤（GIST）、垂体腺瘤、肾细胞癌等，不同基因综合征之间的症状差异较大（表2）。目前，人类孟德尔遗传在线数据库（OMIM）的分类方法是，根据SDHD和SDHAF2发现的时间顺序，将家族性PGL分为1-5型。这些综合征缺乏临床标准，只能依据基因进行诊断。我们为了使文章便于理解，对其名称采用了相关基因的描述方法（表2）。此外，Carney三联征（GIST、肾上腺外PGL、肺软骨瘤）和Carney-Stratakis综合征（GIST、PGL）中的部分患者与SDHx的突变有关。近来在Carney三联征患者中发现了SDHC的后合子表观遗传突变，这一发现在临床实践中的意义尚不清楚。
表2 PPGL驱动基因和遗传综合征
 与SDHA-SDHD相关的家族性PPGL患者可能出现Carney Stratakis综合征（PGL和GIST）或Carney三联症（PGL，GIST和肺软骨瘤）。
缩写：AD，常染色体显性遗传; GIST，胃肠道间质瘤; MEN2，多发性内分泌肿瘤2型；RCC，肾细胞癌。
a. 可发生基因组突变和表观基因组突变。
b. PPGL不包括在临床标准中。
c. VHL-2高，VHL-1低。
d. 基因型依赖性，半胱氨酸突变50％，非半胱氨酸位点低。
E. HRAS密码子12（少数为13）中的组成型突变，导致Costello综合征。据我们所知，文献中没有描述PPGL和种系HRAS突变的病例。应该注意的是，PPGL中的体细胞HRAS突变限于密码子61而很少是密码子13。
与SDHA突变有关的家族性PPGL（OMIM命名为家族性PPGL5型），被认为是与PCC、交感神经型PGL、副交感神经型PGL相关的常染色体显性遗传综合征。在70例具有SDHA突变的PPGL患者中，有9例（13%）发生了转移。美国国立卫生研究院的研究显示，7例SDHA突变的PPGL患者中有5例发生了转移（K. Pacak，研究结果未发表）。然而，据估计PPGL中SDHA突变的外显率较低，至今没有发现在一个家族中患者数量多于1例，且已知的患者中少有出现多个肿瘤。
与SDHB突变有关的家族性PPGL（OMIM命名为家族性PPGL4型）也是一种常染色体显性遗传综合征，起初认为其外显率高达100%，最近的研究认为其外显率在25%-50%之间。一项荟萃研究发现，患者发生转移的概率为17%（95%可信区间：10%-28%）。患者第一次确诊PPGL时的年龄通常在40岁左右。儿童患者的外显率较低，但是其确切的风险仍存在争议，通常在3岁时已经发病。在18岁之前发现PPGL的患者中，分别有25%和12%的患者会出现第二个和第三个PPGL（平均随访10年）。在确诊时和确诊后都有可能出现转移，平均出现转移的时间为确诊后8年（0-25年）。
与SDHC突变有关的家族性PPGL（OMIM命名为家族性PPGL3型），是一种罕见的常染色体显性遗传综合征，主要表现为副交感神经型PGLs。患者中发生转移的情况较为少见，且只有25%的患者出现多个肿瘤。
与SDHD突变有关的家族性PPGL（OMIM命名为家族性PPGL1型），是一种常染色体显性遗传综合征，且具有父系遗传性。SDHD携带者最主要的特征是，HN PGL几乎具有100%的外显性，且通常在患者30岁之后发病。而PCC和交感神经型PGLs的外显率分别为50%和30%。一项荟萃研究结果显示，SDHD突变相关的PPGL患者发生转移的风险为8%（95%可信区间：2%-26%）。在SDHD突变的儿童患者中，平均的诊断年龄为14岁，但是患者中最小的确诊年龄为5岁。此外，有60%的儿童患者发生两次PPGL，25%的儿童患者发生三次PPGL（平均随访13年）。
与SDHAF2突变有关的家族性PPGL（OMIM命名为家族性PPGL2型），是一种常染色体显性遗传综合征，目前只在欧洲家族中有报道，其中副交感型PGLs几乎具有100%的外显性。大多数患者具有多灶性HN PGLs，目前还没有发现有患者出现转移。
目前已知FH的种系突变出现在遗传性平滑肌瘤和肾细胞癌中。近来有报道在PPGL患者中发现了FH种系突变。有一项研究是在182例FH突变携带者中评估PPGL的患病率，共发现2例PCC（1%）。这类患者以多灶性和较高的转移几率为特征。
与VHL/EPAS1相关的假性缺氧型
VHL综合征是常染色体显性遗传的疾病，可以通过临床标准或者基因标准进行诊断。据估计VHL综合征中PPGL的外显率为30%。然而，VHL综合征存在有明确的基因型-表型相关性，且具有高风险的PPGL的等位基因已被证明并纳入至2型VHL。
PPGL-生长抑素瘤-红细胞增多症（Pacak-Zhuang综合征）几乎只发生在体细胞嵌合体的携带者中，以往文献中只有一例种系突变的携带者（未并发生长抑素瘤）。突变的嵌合子可以通过在白细胞或口腔拭子中进行特殊的基因组分析来证实，这种方法可以检测到低频率的等位基因。病例数最多的研究纳入了7位患者，其余全部为个案报道。目前没有发现具有致病的等位基因却没有发病的患者。值得注意的是，这类患者全部都为多灶性和复发性的PGLs，并且有30%的患者出现转移。
激酶信号通路型
MEN2综合征是常染色体显性遗传的疾病，可以通过临床标准或者基因标准进行诊断。MEN2中PCC的外显率取决于基因型。大部分MEN2的病例由富含RET-半胱氨酸的胞外结构域（外显子10-11）和密码子918的变构体组成，具有50%的外显率，只有少数的非半胱氨酸携带者发生PCC。
与TMEM127有关的家族性PPGL是由TMEM127的种系突变所引起，是一种常染色体显性遗传的PCC，其外显率通过一个6代151人的大家庭估算而出，约为32%。三分之一的PCCs患者为双侧受累。
与MAX有关的家族性PPGL是由MAX的突变所引起，是一种常染色体显性遗传的PPGL，特别具有PCC的易感倾向，约有50%为双侧受累。
最新的成像技术：在遗传性PPGL定位和分期中的应用
我们已经知道可以根据PPGL的突变状态选择功能成像时最恰当的造影剂。去年已经证实，无论其基因背景如何，SSTR成像可以在转移性TCA循环相关PPGL和HN PGLs的定位和分期中发挥作用。在三项前瞻性研究中，我们已经证实与其他成像技术相比，68Ga-DOTATATE PET/CT具有较高的病灶检出率。近来我们发现对于假性缺氧型PPGL，18F FDOPA PET/CT可以发挥很大的作用。
在PPGLs定位方面，解剖成像对肾上腺嗜铬细胞瘤的敏感性几乎为100%。然而，解剖成像面对较为复杂的疾病时其准确性较低，包括多灶小PCC、PGLs、复发性病灶、转移性病灶[90,170]。当研究人员研发更为精确的技术时，他们无意间发现并利用了假性缺氧型PPGLs中的高葡萄糖转化率。于1993年发布了18F-FDA PET/CT在PPGLs中的原理的证明，随后进行了独立的结果确认。近20年后，Timmers等人在139例PPGLs患者中进行了一项对比研究，他们发现与传统的影像学方法包括CT、磁共振（MRI）、123I-MIBG单光子发射计算机断层扫描（SPECT）等相比，18F-FDG PET/CT在转移性病灶的检出率中具有优势。对于SDHDx突变的患者，18F-FDG PET/CT的作用更为明显，在原发灶和转移灶的检出率分别为100%和92%（95%可信区间：87%-97%）。因此，2014年美国内分泌学会嗜铬细胞瘤专项小组建议应用18F-FDG PET/CT来评估转移性PPGLs。
起初认为，靶向SSTRs成像在PPGLs中的作用比在其他神经内分泌肿瘤中的作用较小。后来，发现TCA循环相关的假性缺氧型PPGL有一个特点，其2型SSTR（SSTR2）的表达较高，也就意味着其对生长抑素受体功能成像的效果会较为理想。当NIH进行评估时，第一项研究中68Ga-DOTATATE PET/CT的病灶检出率为98.6%（95%可信区间：96.5%-99.5%），优于18F-FDG PET/CT。第二项研究在HN PGLs中进行，68Ga-DOTATATE PET/CT的病灶检出率接近100%，而18F-FDG PET/CT的检出率为71%。我们认为，68Ga-DOTATATE PET/CT具有敏感而精准的定位诊断能力，特别是在发生转移的SDHB相关PPGLs中。
基于以上经验，我们推荐在SDHx突变的PPGL患者中应用68Ga-DOTATATEPET/CT来进行病灶定位和分期。68Ga-DOTATATE PET/CT现已被美国食品药品管理局批准用于表达SSTRs的神经内分泌肿瘤的定位诊断。在NIH，68Ga-DOTATATE PET/CT已被拓展用于儿童PPGL患者。初步的研究结果显示，对于腹部PGL，68Ga-DOTATATE PET/CT的敏感性较低（K.P 研究未发表）。
68Ga-DOTATATE PET/CT的另一个决定性的优势为可以联合177Lu-DOTATATE对多肽受体靶向放射治疗（PRRT）的疗效进行预测，可基于68Ga/177Lu标记的DOTATATE扩大PPGL患者的诊断范围。在NETTER-1研究中，177Lu-DOTATATE是第一个有高质量证据证明可以在小肠神经内分泌肿瘤中改善生存率的治疗性干预措施。最近发表了关于177Lu-DOTATATE在胃肠胰肿瘤、支气管神经内分泌肿瘤中的长期安全性研究结果，结果显示，在610名患者中共发生急性白血病4例（0.7%），骨髓异常增生综合征9例（1.5%），与之前的研究结果相似。另外，872例中发生3-4级的肾毒性和血液毒性分别为2例（0.2%）、70例（8%）。随着NETTER-1数据的日趋成熟，我们能更好地理解神经内分泌肿瘤的治疗中得到的经验。
分子病理学：渐渐趋近评级系统？
PPGL患者评级系统的有两个主要的问题，其一为无法发现转移性PPGL，其二为缺乏能够排除复发的预后因素。目前，每位临床医生需要总结肿瘤部位、生化资料、肿瘤大小、患者年龄、基因综合征等信息以对风险进行预测。一项荟萃分析结果显示，PGLs与PCC相比具有强烈的复发倾向（HR：8.8-11）。与散发性肿瘤相比，综合征性疾病是复发的第二大因素（HR:3.4-14）。肿瘤体积较大（肿瘤直径每增加1cm，HR为1.2）同样也是一个危险因素。然而，进行这项荟萃分析时有关基因的研究尚不充分因而有所局限。事实上，SDHB突变是发生转移的最重要的因素。
现已提出了几种基于病理学的分类方法。Thompson等提出了第一个病理评级系统PASS（PCC of Adrenal Gland Scaled Score）以确定PPGL的转移性。然而，由于PASS进行验证时结果不一致，Kimaru等人提出了新的评级系统GAPP（GradingSystem for Adrenal PCC and PGL）。GAPP是一项临床-生化-病理评级系统，将PPGL分为高分化（WD）、中分化（MD）、低分化（PD）。在GAPP系统中每一级的转移几率不同，分别为4%（WD）、60%（MD）、82%（PD）；每一级的5年生存率也不同，分别为100%（WD）、67%（MD）、22%（PD）。GAPP系统可以纳入测定O-甲基化代谢物以进行改进。如前所述，来自TCGA和其他研究都表明，肿瘤的突变状态也可以用于鉴定其侵袭性。我们认为生物化学和数字化分子病理学的潜能可以进一步完善GAPP系统，这有助于对患者进行分类使其受益于每一类的随诊。
遗传性以及散发性PPGL的治疗
表8对PPGL患者治疗的相关建议进行了概述。对于所有肾上腺素水平或去甲肾上腺素水平升高的患者，无论症状如何，目前都建议在术前应用阻滞药物。尽管目前尚无在静息状态下药物阻断的随机试验，但是鉴于这些药物毒副作用较轻，且儿茶酚胺的过量分泌可能引起的致命后果，我们强烈建议患者在静息状态下也应当进行药物阻断治疗。在静息状态下，药物阻断治疗时应尽量减小其副作用，以避免生活质量的进一步恶化。
表8 PPGL治疗手册
 a. 研究者认为该疾病正在迅速发展时，CVD化疗可被视为患者的一线治疗；推荐是基于医生自己的PPGL经验。
最常见的方法是应用α-肾上腺素能受体阻滞剂，采用静滴的途径，以此来保障手术和医疗干预的安全进行。在不同遗传性的PPGL中术前药物阻滞的方案也不尽相同，对于假性缺氧型PPGL，需要使用α-肾上腺素能受体阻滞剂，在极少数情况下需要β-肾上腺素受体阻滞剂。对于激酶信号通路型PPGL，由于较高的肾上腺素水平会刺激心脏的β-肾上腺素受体导致速性心律失常，因此需要应用β-肾上腺素受体阻滞剂。
手术一直以来并且继续会是局灶交感神经型PPGLs的首选治疗方法。而在副交感神经型PPGLs治疗方案的选择上较为微妙，根治性手术的疗效受益有限，必须减轻与治疗相关的潜在疾病风险，特别是避免损伤迷走神经和颈静脉PGL中的脑神经。但是，应该注意与SDHB相关的HN PGLs具有较高的转移风险，因此可以就其是否可以接受更为积极的手术方法进行讨论。在外科手术被认为风险较高的情况下，治疗性放射（放疗、放射外科）成为了一种侵入性较小但具有一定疗效的方法。
姑息治疗可以减轻激素引起的症状并延缓肿瘤的进展，但是必须考虑到患者间以及不同肿瘤之间的异质性。Hescot等人报道认为，无论基因突变的情况如何，初治PPGL患者的中位进展时间为13.5个月，并且有近20%的患者在4年内保持稳定。根据我们自己的经验以及Hamidi等人的最新数据，一部分肿瘤增长十分迅速的PPGL患者中，其中位进展时间非常短暂。另外，还需要纵向观察研究来完善评级系统，从而区分出无痛性肿瘤以及因为侵袭性较高需要早期治疗的肿瘤。目前还没有明确在发生转移的患者中何时接受全身治疗的疗效收益最大。目前在没有足够证据的情况下，我们认为多学科讨论可以平衡疗效和副作用之间的关系。
在部分患者中手术治疗可以减小肿瘤的体积，减轻儿茶酚胺的负荷，随之可以控制血压。
目前，131I-MIBG是转移性PPGL中研究最多的治疗方法，并在小型前瞻性研究中进行了研究。我们建议131I-MIBG可以作为123I-MIBG闪烁扫描阳性且转移灶生长缓慢的PPGL患者的一线治疗方案。现有一种通过Ultratrace平台制备131I-MIBG的新方法，可以提高肿瘤的吸收和治疗效果。目前这种新方法正在进行II期临床试验（NCT00874614），据报道初步放射学部分缓解率为35%（n=34），与标准131I-MIBG的疗效相近。大剂量131I-MIBG会引起血液学副作用，而Ultratrace平台制备的131I-MIBG的副作用尚未查明。小型回顾性研究中，放射性标记的生长抑素类似物的副作用同样被证实。使用环磷酰胺、长春新碱、氮烯咪胺（CVD）的化疗仍然是研究第二多的姑息治疗方法，特别是在进展较快的发生转移的患者中。对我们的回顾性数据进行分析后，发现CVD在SDHB相关的PPGL中疗效确切。有报道称还有一些其他的治疗方法，其中一部分值得进一步进行评估。首先，在回顾性系列研究中，我们发现单独使用烷化剂替莫唑胺在SDHB携带者中的部分缓解率为50%（N=10）。第二，对酪氨酸激酶的抑制剂舒尼替尼的回顾性研究发现，有三种综合征对其有缓解而五种综合征对其保持稳定（N=14）。在假性缺氧型PPGL的6种亚组中，三种对其有缓解，四种对其保持稳定，还有一种病情进展。目前，舒尼替尼正在进行针对PPGL的首次前瞻性随机安慰剂对照研究（FIRSTMAPPP, NCT01372101）。同时，此研究也向科学界证实，在这个患者群体中，大规模的国际研究是可行的。第二种酪氨酸激酶抑制剂帕唑帕尼对6名患者进行了前瞻性研究，其中有1名患者得到部分缓解。酪氨酸激酶抑制剂阿西替尼（NCT01967576）和卡巴坦尼（NCT02302833）正通过单一II期试验进行评估。
随访
所有PPGL患者均有肿瘤复发的风险，包括已经完全切除无残留病灶的患者，且目前WHO强调了所有PPGL都有转移的风险。那些具有遗传倾向的人同样有发生PPGL的风险。监测的目的是早期发现新发PPGL，以提高生存率并减少痛苦。有人认为，诊断时间越早，治愈的可能性越大，暴露于过量儿茶酚胺的时间也越短。目前支持这些观点的科学证据较为有限。患者间的异质性使得临床实践尤为困难，也因此有足够理由提供个体化的监测。为了明确新发PPGL的风险，我们建议将基因突变与疾病的临床特征相结合（图8）。患者自身以及其家庭的特征同样需要进行考虑。在年轻时便出现PPGL的患者出现新发事件的风险更大，特别是其基因突变属于假性缺氧型PPGL这一类的患者。综合考虑以上复杂性，文化背景不可避免会影响患者的随访。我们鼓励所有富有经验的团队对PPGL患者进行多学科管理。
图8 PPGL监测方法
 PPGL患者的个体化随访算法，将遗传亚型风险添加到疾病特征（指定健康携带者为零风险），通过整合新发PPGL事件和转移性疾病的风险频率，来估算PPGL风险评分。此外，如存在转移性PPGL家族史以及青年起病的表现，可能需要加强对该特定家系其他成员的监测，特别是对于SDHx（突变）患者。
建议定义高风险PCC为：直径> 5 cm，SDHB携带者3-3.5 cm，诊断时年龄小，或GAPP分类系统中度至低分化PPGL。
详细描述监测情况、以及临床包括患者病史和临床评估儿茶酚胺分泌症状；临床评估除特定遗传综合征的相关信息外，还包括患儿病史和临床调查、以及儿茶酚胺分泌的症状。
MNs（Metanephrines）：生化检测的选择可以通过突变亚型以及该特定患者的PPGL分泌谱来提供指导。3-甲氧基酪胺仅适用于SDHx患者。嗜铬粒蛋白A是可选的。
影像应包括相关解剖部位的MRI或超声；在详细的患者评估后，根据MRI结果、放射科医师的建议或临床医生的建议，也可以使用CT扫描。
R0，处理后无残留PPGL。
*，表示假设PPGL风险评分的高度不确定性。
目前建议所有患者应当进行术后监测。精准医学认为无危险因素的散发PCCs患者复发的风险较低，因此可以采取并不十分完整的随访计划。应当对所有散发PCC患者、有危险因素的患者以及所有PGLs患者进行终生监测，至少对他们的随访应包括临床检查和甲氧基肾上腺素进行测定。目前，解剖成像的作用尚未明确，我们认为仅适用于复发风险很高的患者。
内分泌学会认为应向遗传性PPGL患者提供基因突变随访计划。目前，筛查和随访VHL、MEN2、NF1的推荐指南已经公布（表9）。近来，关于SDHX、TMEM127、MAX等综合征的共识声明也已公布。作为一般原则，所有患者在筛查时都应进行临床检查、生化指标测定、解剖成像。而对于新发PPGL风险较低的患者，在今后的随访中应包括临床检查以及甲氧基肾上腺素和3-甲氧基酪胺的测定。而对于那些新发PPGL风险较高的患者，应进行定期的解剖学成像检查，特别是对于TCA循环相关的PPGL患者，其生化指标异常较少。解剖学成像中，首选MRI以减少放射暴露。弥散加权成像是一种性价比较高的方法，对全身PPGL以及基因综合征相关的其他肿瘤的敏感性较高。如果患者的临床表现和生化指标怀疑其患有CC，CT扫描是进行定位诊断的最佳方法。超声造影近来是一个热点，但目前为止没有足够的证据支持其来进行PPGL筛查。应当由经验丰富的多学科团队，根据患者个体化的情况来决定是否需要进行补充放射性核素成像以及最佳放射性药物的选择。最后，需要大规模的前瞻性研究来预计随访对于各亚型PPGL患者在新发PPGL事件中的意义究竟如何。
表9 关于PPGL随访监测的共识声明
 建议深入阅读PPGL患者的随访情况。
缩写：R0，治疗后没有残留的PPGL。
嗜铬细胞瘤和副神经节瘤未来的分类方法以及个体化治疗
不同突变引起的PPGL具有不同生物学特征，不同生物学特征与诊断、影像学、预后生化标志物密切相关。尽管PPGL的治疗发展缓慢，但是近来的药理学上的新途径带来了很大的希望。多种针对PPGL各靶点的药物正在经历不同的发展时期。基因的不稳定性是大多数癌症的驱动因素，而放疗和化疗最后的作用靶点就是DNA。现在对于癌细胞如何维持其基因组有了进一步的认识，这就使得研究人员可以通过各种已有药物和最新研发的药物来对癌细胞的特征进行靶向治疗，包括文章中提及的化疗、β放射治疗、共济失调毛细血管扩张症、PARP抑制剂。参与染色质维持的基因包括ATRX、TP53、SETED2，发现所有这些基因在PPGL中经常发生突变。目前正在研究这些基因在预后和预测方面的影响。
TCA循环相关的假性缺氧型PPGL具有球状超甲基化形态，这一特殊的甲基化特征首先由Letouz等人发现。目前，正在评估去甲基化剂氮胞苷和地西他滨在SDHx突变的胃肠道间质瘤中的作用，我们预计在2017年，NIH将要开展临床试验以研究SGI-110对SDHx相关肿瘤包括PPGL的影响。
TCA相关的假性缺氧型PPGL中的另一个有发展前景的方向是代谢组。因为琥珀酸脱氢酶缺乏的细胞通过依靠其他代谢途径来维持生存，因此会易于受到药物阻断，而在理论上正常细胞不会受到影响。随着多种MRI波谱的发明，上述干预在体内的代谢效应可以实时获得。一个潜在的代谢药物靶点是谷氨酰胺的合成。谷氨酰胺酶抑制剂CB-839正在进行I期评估（NCT02071862），将会研究对包括琥珀酸脱氢酶缺陷肿瘤等疾病的影响。这项研究也是一个极好的范例，在罕见肿瘤中研究常见分子变化，有助于更加全面系统的研究。
各亚型假性缺氧型PPGL发生的机制汇集到HIF信号通路，一些学者正在研究这种低氧酶如何能够用于治疗。化疗、抑制血管内皮生长因子信号通路、HIF-2α、琥珀酸受体都是未来抑制低氧信号通路的可能方向。除了正在进行的前瞻随机安慰剂对照的舒尼替尼II期临床试验外（NCT01371201），正在评估新型HIF-2α抑制剂PT2385对转移性肾细胞癌的影响（NCT02293980）。在散发病例和综合征病例中，VHL的失活与酪氨酸激酶抑制剂的治疗结果的关系有所出入，而II期临床试验的结果即将公布，二者的联系或许会得到阐明。
如上所述，PRRT的过程为，具有90Y或177Lu标记的生长抑素类似物，通过SSTR2表达的增加转移至PPGL细胞中发挥作用。我们预计NIH会在2017年将会开展177Lu-DOTATATE治疗PPGL的II期临床试验。这一构想的未来发展前景仍在研究之中；与正常组织相比，SSTR2拮抗剂可以增加肿瘤组织的摄取，且α粒子发射体213Bi-DOTATOC的放射性更强，因而其细胞毒效应也更强。除了这些受体-靶向药物外，其他基于骨基质亲和力的放射性药物可用于发生骨转移的患者。带有233Ra标记的二氯化物已经在前列腺癌中的疗效已经得到证实。鉴于PPGL患者中骨转移的发生率较高，可以积累亲骨的放射性药物，因此在一部分骨扫描阳性的患者中可以使用带有233Ra标记的二氯化物（α粒子发射体）。
长效生长抑素类似物可以靶向用于SSTR2s，并且在胃肠胰腺神经内分泌肿瘤中显示出长久的稳定性。生长抑素类似物几乎没有副作用[234]。最近来自动物模型的数据显示，长期应用生长抑素类似物治疗可以使内分泌肿瘤趋于稳定，还可以增加遗传综合征如多发性内分泌腺瘤1型的生存率。因此，应当开展生长抑素类似物兰瑞肽治疗转移性PPGL的II期临床试验。已经在其他肿瘤中证实，由于RET和NF1的突变导致细胞信号转导活性下调，进而使得患者对酪氨酸激酶抑制剂（RET）和MEK抑制剂（NF1）较为敏感，但是否能外推到PPGL中仍不得而知。
Science杂志称癌症的免疫治疗方法是2013年一项重大突破。免疫治疗这一方法已经改善了包括黑色素瘤和肺癌在内的多种癌症治疗，出现前所未有的持久缓解。有人认为免疫治疗对突变较多的癌症尤为有效。一个可能的解释是这样的，更多的非同义插入删失突变会造成更多的新抗原，使得癌细胞与正常细胞产生区别进而被免疫系统发现。尽管PPGLs的基因组相对完整，但神经节细胞作为一个特殊的细胞有其独特的转录产物。这一发现有可能会增加免疫细胞的识别能力，通过传统途径免疫抑制剂（CTL4或PD1抗体）或新途径例如，疫苗、免疫细胞、基于微生物疗法得以实现。有趣的是，有一个案报道发现PPGL对干扰素治疗有反应。
未来精准医学和靶向治疗在遗传性PPGL中的作用
未来PPGL的治疗有很大的希望。然而，在有适当的临床数据之前，建议根据实验中的分子特性来指导临床决策[245]。尽管从其他疾病中推断经验是有可能的，但是预测因素和药物靶点与组织背景密切相关，一个最好的例证就是BRAF V600突变在不同肿瘤中具有不同的特点。其次，由于肿瘤在不断进化，某一生物标记不会始终存在。因此，在研究罕见肿瘤时可以从其他疾病中借鉴经验提出研究假说，但不能直接借鉴其他疾病的临床经验。
尽管精准医学相关疗法正得到推崇，但是临床医生必须谨慎对待试验性治疗和非常规治疗，因为有可能给患者带来的伤害多过疗效。
我们尝试最大限度减少毒性的同时，最大程度地使肿瘤得到缓解，但是我们必须清楚地认识到，在以往的经验之外还有无限的可能性。未来的发展方向必须侧重于两点，第一点为建立可以描述肿瘤在治疗过程中生长情况的数学模型，另一点为使用模型工具来实现个体化的治疗和测序。反应疗效的预测性生物标记，例如分子成像和游离DNA，同样可以帮助临床医生进行判断哪些患者的疗效较好。实体瘤中基于疗效评估标准的疗效评估具有很多限制，尤其是在监测靶向治疗和PRRT的疗效时。PET成像以及可以进行多参数图像后处理分析的高场和超高场MRI，可以为疗效评价带来可靠的生物标记。但是，这些成像技术必须经过临床试验的评估，并与现有的经典方法比较。
随着我们开始为每位患者生成大数据，通过信息资源有效交换的方式为患者提供基于循证医学的建议是我们的主要挑战。今天，人工智能和机器学习成为了潜在的解决方式，这一方式通过“民主化”的信息解读，将医疗行为中的权威转移到患者自身，最终改变传统医疗模式。
随着时间的推移，有越来越多的数据和经验支撑，我们相信精准医学可以提高PPGL的疗效。每一位患者将会有自己的精准医疗卡片（实物或者互联网），其中记录了自己个体化医疗的相关信息（图9）。
图9 未来精准医学工作流程的示意图
 图上部：评估疾病的相关因素。图中部：根据患者是否为无病生存状态（disease free），在精确医疗卡上提出建议。图下部：未来治疗全身性疾病的潜在治疗方法。PARP，聚[ADP-核糖]聚合酶; TKI; 酪氨酸激酶抑制剂。
PPGL的预防：遗传性PPGL患者改变生活和环境
精准医学通常与诊断和治疗相关。然而，基本的生物学视角也可以用来定制干预措施，从而预防疾病。这就是精准预防。目前，很少有人思考预防性表观遗传的概念。例如，PPGL基因组中没有任何可疑的线索，因为没有发现任何外源的诱变剂。然而，由于TCA循环相关的假性缺氧型PPGL在本质上是一种代谢性疾病，因此我们可以想象通过定制的环境、饮食、药物策略来降低总外显率。而潜在的机制就是是琥珀酸脱氢酶的缺乏、蛋白酶加速清楚突变蛋白、假性缺氧、超甲基化等。B. Baysal有一个十分有趣的想法，他以Arias-Stella等人最初的观察为基础，就是高海拔与颈动脉体的大小呈正相关，且高海拔与SDHD携带者中HN PGL外显率的增加有关。SDHx突变患者中缺氧脆性这一概念得到了证据支持，高海拔散发患者和慢性缺氧患者例如先天性紫绀型心脏病患者中，HN PGLs的患病率增加。实验室的数据表明，缺氧和琥珀酸积累之间存在协同作用，增加了HIFs的稳定性以及组蛋白和DNA的甲基化水平。尽管这些数据尚不能运用于临床决策，但这些数据可能指明了未来的研究方向。琥珀酸/延胡索酸的比重在未来可能用于监测疗效。这就是本文的全部内容，提出了上述视角、观点来呼应文章题目，我们再次强调理解关键致病机制对PPGL具有重要意义。
结论
精准医学现已可以用来成人、儿童PPGL患者的筛查、诊断、分期、随访。精准治疗是下一个重要步骤，具有巨大的潜能以此改变患者的生活。尽管需要保持现实的心态，但呈指数增长的前瞻性II期临床试验会让我们保持乐观。现在对于患者来说毫无疑问是一个新的时代。最后，我们精准预防的愿望与疾病的生物学特征、宿主、环境因素都息息相关。尽管仍需努力，但精准医学让我们看到了到达终极目标前景：不因PPGL而死亡。
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