【原】多发性内分泌肿瘤1型在美国如何治疗

AuroMCS0610 2021-06-11

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什么是多发性内分泌肿瘤1型？

多发性内分泌肿瘤1型（MEN1）是一种遗传疾病，可导致内分泌（产生激素）和非内分泌组织出现良性和恶性肿瘤。每30,000人中约有一人发病。

内分泌肿瘤可能出现在：

甲状旁腺（位于甲状腺旁的小腺体）
垂体
胃，肠或胰腺（胃肠胰消化道，或GEP道）
肾上腺（位于肾上方的腺体）

非内分泌肿瘤可能包括：

面部血管纤维瘤（在鼻子和嘴附近形成的痤疮样损伤）
胶原瘤（躯干，脖子和四肢上的皮肤色素瘤）
脂肪瘤（良性脂肪组织肿瘤）
脑膜瘤和室管膜瘤（中枢神经系统肿瘤）
平滑肌瘤（良性平滑肌肿瘤）

因为MEN1是遗传性的，有在家庭中代代相传的风险。然而，不同家庭成员之间，疾病的类型和严重程度可能差异很大。

发病原因

MEN1的出现是由个体遗传信息中特定区域的改变（也称为突变）引起的。每个人都有大量的遗传信息，遗传信息片段被称为“基因”。基因提供了细胞在体内执行不同功能所需的必要指令。

在大多数MEN1患者中，位于11号染色体上q13位的一种特定基因，MEN1，出现改变导致的。MEN1基因是唯一已知与MEN1肿瘤相关的基因。通常，MEN1基因产生的蛋白质是充当“肿瘤抑制因子”的角色，肿瘤抑制因子有助于防止细胞生长和分裂过快，并促进细胞死亡。在调节DNA复制和修复方面，MEN1蛋白发挥着重要作用。患有MEN1的患者，他们的MEN1基因因为突变，无法实现原有的功能。

除了卵细胞和精子细胞外，人体的每个细胞通常都有两个正常的MEN1基因副本。 MEN1患者一般有1个MEN1副本突变（全身所有细胞都只有一个正常副本）。这些个体出生后，会正常发育，但是他们发展出特定类型的肿瘤的风险增加。随着时间的推移，体内某些细胞的正常MEN1副本可能发生突变。正常MEN1基因突变后，这些受影响细胞会异常生长，形成肿瘤的几率增加。

多发性内分泌肿瘤1型是如何遗传的？

大约90％的MEN1患者，从同样患有MEN1的父母那里，继承了一个突变和一个正常MEN1基因。剩下的10％的患者，父母都无突变，而患者的MEN1基因突变发生在受精前的精子、卵子中，或发育中胎儿的细胞中。在后一种情况下，患者将是家族中第一个携带这种基因突变的个体。

如果一个人是MEN1基因突变携带者，在他们身体的所有细胞中，都有一个MEN1基因是异常的，那么，这种突变遗传到孩子身上的几率是50％。继承了异常基因的儿童将患有MEN1，并且有可能发展与该疾病相关的特征。

诊断

如果患者身上出现与MEN1相关的三种主要内分泌肿瘤中的两种，就可以将其诊断为MEN1患者，这三种主要内分泌肿瘤包括：

甲状旁腺肿瘤
垂体肿瘤
胃，肠或胰腺肿瘤（GEP道）

或者，如果患者只出现这些肿瘤中的一种，但该疾病有家族史，就可被诊断为MEN1患者。

医生应仔细回顾患者的个人病史和家族病史，以帮助诊断多发性内分泌肿瘤1型。

医生或遗传咨询师可以构建一个谱系或多代家谱，表明家庭中哪些成员患有癌症，癌症类型和发病年龄，以及是否存在任何临床表现。如果临床特征和/或癌症的模式暗示MEN1，医师或咨询员可能会建议患者进行基因检测。

基因测试MEN1

为了在分子水平上确认患者确实患有MEN1，患者可以进行基因检测：

通常，先获得患者血液样本。

从这个样本中分离出DNA，并且对DNA的两个MEN1基因副本进行分析，并与正常MEN1基因参考序列进行比较。

如果鉴定出一个MEN1基因副本突变，遗传咨询师可以检查一下，这种改变是否曾在其他MEN1患者中有报告过。

携带家族性MEN1诊断的个体，估计有80-90％可检测出MEN1突变。但是，非遗传性的MEN1患者中，只有65％能检测到突变。因此，即使未能识别出MEN1基因突变，也并不能排除MEN1的临床诊断。

MEN1基因检测结果可以为其他家庭成员提供重要信息。如果鉴定出患者有一个MEN1基因突变，亲属就应该检测是否存在相同的遗传改变。

生殖选择

检测出MEN1突变的人，如果担心将这种疾病传给未来的孩子，可以有几种选择，其中包括：

产前诊断：通过绒毛膜取样（CVS）或羊膜穿刺从胚胎细胞中获得DNA。分析DNA的改变MEN1基因。通过适当的咨询，父母可以决定是否将继续怀孕到足月或终止妊娠。

植入前遗传学诊断（PGD） ：如果夫妇使用体外受精（IVF）怀孕，在胚胎转移到子宫之前，可以进行遗传疾病检测。然后只植入2个MEN1基因副本都正常的健康胚胎。

在进行产前检查或PGD之前，多发性内分泌瘤1型的父母，必须先鉴定出MEN1突变。

肿瘤风险

携带MEN1突变的个体，发生内分泌和非内分泌肿瘤的风险都会增加。这些肿瘤通常是良性的（非癌性的）。但是，可能需要清除或治疗这些肿瘤，因为它们可能会给周围器官带来压力，或分泌过量的荷尔蒙，从而引起症状。

内分泌肿瘤

甲状旁腺肿瘤 -患者在50岁出现甲状旁腺功能亢进几率是100%，甲状旁腺功能亢进指的是，甲状旁腺肿瘤分泌激素，导致甲状旁腺过度活跃。

垂体瘤 ：10-60％的患者出现垂体肿瘤

肾上腺肿瘤 ： 20-40％的患者出现肾上腺肿瘤

非内分泌肿瘤

皮肤

在80-90％的患者中发现面部血管纤维瘤
70％的患者发现了胶原瘤

34％的患者发现脂肪瘤

MEN1患者已报道的其他非内分泌肿瘤包括平滑肌瘤和中枢神经系统肿瘤（特别是脑膜瘤和室管膜瘤）。目前尚不知道这些肿瘤在MEN1患者中的真实发病率。

恶性肿瘤的风险

在某些情况下，MEN1相关的肿瘤会发生恶变，表现更像癌症。

最有可能变成恶性的两种MEN1的内分泌肿瘤类型是：

类癌肿瘤 - 约10％的MEN1个体患有类癌肿瘤。通常，这些形成于胸腺（胸腔中的免疫系统器官），支气管（肺中的气道通道）或胃内部黏膜上。

胃肠胰（GEP）消化道肿瘤 - MEN1患者有沿GEP消化道发展肿瘤的风险，如胃泌素瘤，胃泌素瘤分泌一种称为胃泌素的消化激素。约有40％的MEN1患者小肠的十二指肠部分中发生胃泌素瘤；胰腺中也可能出现胃泌素瘤，但是较为稀少。

几乎所有自发MEN1突变的个体都有将发展MEN1肿瘤的风险。大约50％的MEN1携带者将在20岁前发展出与MEN1相关的症状，超过95％的MEN1个体将在50岁前发展出症状。

MEN1 的治疗

以下是相关的多发性内分泌肿瘤及其治疗选择：

垂体肿瘤。医生会根据患者的垂体瘤类型，推荐手术或药物治疗。通常，可以单独用药物成功治疗催乳素产生的肿瘤。医生会建议定期进行随访检查。

甲状旁腺功能亢进。大多数患有MEN 1的人在达到50岁时，会由于过多的甲状旁腺激素（甲状旁腺功能亢进）导致血液中钙水平过高（高钙血症）。这可能导致肾结石，骨质疏松症和其他症状的发展。对危险人群进行定期筛查，以便在并发症出现之前，就检测到甲状旁腺功能亢进症。

最常见的治疗方法是，手术切除四个甲状旁腺中的3.5个（甲状旁腺次全切除术）。剩下的半个腺体可以维持身体钙水平正常。然而，随着时间的推移，剩余的甲状旁腺组织通常又会开始过量生成甲状旁腺激素。

如果需要重新治疗，治疗选择包括第二次手术，将甲状旁腺组织移植到手臂或胸壁，或在超声引导下，将酒精注射到甲状旁腺的一部分内。

神经内分泌肿瘤。MEN 1患者经常出现神经内分泌肿瘤，也称为胰岛细胞瘤。这些肿瘤通常位于胰腺或小肠（十二指肠），可能会演变成癌症（恶性肿瘤），所以早期发现和干预很重要。一些神经内分泌肿瘤会过量产生特定的胰腺激素，导致与特定激素高水平相关的症状。治疗取决于肿瘤的类型和阶段。

低血糖综合征。一些MEN 1患者会出现胰岛素瘤，产生过多胰岛。虽然肿瘤最常见的不是恶性的，但它们可能导致严重低血糖，可能会危及生命。如果可能存在一个以上的肿瘤，医生通常会推荐手术。在切除肿瘤时，通常需要切除正常胰腺的一部分。

卓-艾综合征（ZES）。许多MEN 1患者发展出ZES，出现胃泌素瘤，导致胃酸产生过度，进而引起溃疡和腹泻。医生可能会开诸如质子泵抑制剂之类的药物。但是，减缓疾病进展可能需要大范围的手术。

其他胰腺神经内分泌肿瘤。不太常见的是，胰腺神经内分泌肿瘤会产生其他激素。这些包括促肾上腺皮质激素（促肾上腺皮质激素），导致库欣综合征; 血管活性肠肽，引起水样腹泻; 和胰高血糖素，导致血糖升高和特定的皮疹。治疗这些类型的肿瘤可能涉及药物治疗，手术或消融手术。

转移性神经内分泌肿瘤。如果患者状况很严重 - 例如，如果肿瘤已经扩散到淋巴结或肝脏，那么治疗可能需要做肝脏手术，射频消融，冷冻消融（冷冻）或直接往肝脏注射强效化疗药物（化疗栓塞）。如果无法进行手术，医生可以使用其他形式的化疗或基于激素的治疗。

在肿瘤转移的情况下，由专家组成的多学科团队共同治疗，对于患者是至关重要的，因为激素治疗，手术，介入放射学消融手术和化学疗法经常一起使用或依次使用。

肾上腺肿瘤。MEN 1的一些患者会出现肾上腺肿瘤。大多数肿瘤不会产生激素，也不会产生癌变，因此可以继观察，暂时不用治疗。但是，如果肿瘤产生激素，或者肿瘤很大并且被认为是恶性肿瘤，医生一般会建议通过腹腔镜手术，将肿瘤切除。

类癌肿瘤。 在MEN 1患者中可以在肺，胸腺和胃肠道中发展出类癌肿瘤。如果肿瘤没有扩散到其他区域，外科医生会切除这些肿瘤。医生可能对晚期患者使用化疗，放疗或基于激素的治疗。

如果在家庭成员中未发现相关的遗传变化，则不需要进一步筛查。但是，基因检测并不能监测出所有MEN1基因突变。如果基因检测未监测到MEN 1，但可能是某人携带了MEN1突变，那么该人以及家庭成员仍需要密切随访，并进行适当的血液检查和诊断成像。

肿瘤筛查原则

目前没有针对MEN1患者的标准的筛查建议。筛查指南可能因专家而异，也可能取决于患者年龄和临床病史等因素。 MEN1患者的治疗应该由具有相关治疗经验的专家提供。

有一些适用于所有MEN1肿瘤患者或有MEN1肿瘤风险的成年人的年度筛查建议，包括测量钙，甲状旁腺激素，胃泌素和催乳素水平。有时候，需要做额外的成像检查，如超声检查。另外，可考虑用CT或MRI可能需要筛查类癌，胰腺，垂体和其他部位肿瘤。专家建议，有MEN 1风险的家庭成员，应进行基因检测，或开始在儿童期或青少年早期就进行临床筛查，因为诸如甲状旁腺功能亢进等问题可能在20岁以前出现。对于有MEN1风险的儿童，建议可以在5岁时开始筛查。如果在家庭成员未发现相关的遗传变化，则不需要进一步筛查。但是，基因检测并不能监测出所有MEN1基因突变。如果基因检测未监测到MEN 1，但可能是某人携带了MEN1突变，那么该人以及家庭成员仍需要密切随访，并进行适当的血液检查和诊断成像。

如果可能的话，携带MEN1突变的个人应避免吸烟或雪茄，不应接触二手烟，因为烟草与增加患胸腺类癌肿瘤的风险相关。

参考资料：

[1] http://www./conditions-diseases/multiple-endocrine-neoplasia-type-1

[2] https://www./diseases-conditions/men-1/care-at-mayo-clinic/mac-20353067