【原】晚期肾癌免疫治疗耐药后，什么方案仍50%以上有效？

AuroMCS0610 2021-06-11

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2020国际肾癌会议报道，2期试验（NCT02501096）显示：对于先前经PD-1或PD-L1免疫检查点抑制剂治疗后出现进展的转移性透明细胞肾细胞癌（RCC）患者，lenvatinib与pembrolizumab的组合治疗，达到了抗肿瘤反应。无论先前使用抗VEGF或先前使用nivolumab加ipilimumab 治疗，其疗效均得以维持。

2016年5月，FDA批准VEGF抑制剂lenvatinib与依维莫司联合使用治疗先前的抗血管生成治疗后出现进展的晚期RCC患者。临床前研究的数据表明，与单药lenvatinib或PD-1 / PD-L1单药治疗相比，将lenvatinib添加到pembrolizumab中可增强临床活性。这表明lenvatinib在免疫调节中起作用。

在一项多中心，开放标签的2期试验中，研究人员着手检查lenvatinib加pembrolizumab治疗的RCC患者，其免疫检查点抑制治疗后疾病已恶化。共有104名患者入选RCC队列。为了符合参加资格，患者必须具有转移性透明细胞RCC，其根据RECIST v1.1标准具有可测量的进行性疾病，并在检查点抑制后至少4周被确认。每天给予患者口服口服lenvatinib，剂量为20 mg，每3周一次pembrolizumab，剂量为200 mg。试验的主要终点是第24周的ORR，主要的次要终点包括ORR，无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）以及安全性和耐受性。

中位年龄为60岁。大多数患者，即77％是男性，有77％曾接受过肾切除术。45％的患者的ECOG为0，而55％的患者的状态为1。就风险而言，有36％的患者被确定为低风险，中度风险为42％，高风险为22％。此外，42％的患者患有PD-L1阳性肿瘤，而41％的患者则没有。16％的患者不清。

超过一半的患者（60％）以前接受过2种或更多种抗癌方案，59％的患者接受过1种靶向VEGF的治疗。所有患者均曾接受过抗PD-1 / PD-L1治疗；65％的患者接受了抗PD-1 / PD-L1和VEGF的治疗，而37％的患者接受了nivolumab联合ipilimumab的治疗。在92％的患者中，抗PD-1 / PD-L1治疗是他们近期接受的治疗。

在24周时，根据RECIST（irRECIST）的标准，该组合的客观缓解率（ORR）为53.8％（95％CI，43.8-63.7）。此外，有52例患者确认了部分缓解（PR），而3例患者确认了完全缓解（CR），通过独立影像检查（IIR）和irRECIST，ORR为52.9％（95％CI，42.8-62.8）。通过IIR和RECIST v1.1标准评估时，ORR也被发现为52.9％（95％CI，42.8-62.8）。

结果显示，在接受过抗PD-1 / PD-L1先前治疗和VEGF抑制治疗的患者中，患者的ORR为60.3％（95％CI，47.7-72.0）（n = 68）。在那些未接受过免疫治疗和VEGF治疗的患者中（n = 36），ORR分别为52.8％（95％CI，35.5-69.6）和55.6％（38.1-72.1）。在先前接受nivolumab加ipilimumab患者亚组中（n = 38），lenvatinib / pembrolizumab的ORR为50.0％（95％CI，33.4-66.6）。未接受过nivolumab / ipilimumab（n = 66）治疗的患者接受乐伐替尼/ pembrolizumab的ORR为62.1％（95％CI，49.3-73.8）。

无论患者是否接受VEGF靶向治疗或先前的nivolumab加ipilimumab治疗，ORR都是相似的。此外，反应中位时间为2.1个月，根据IIR和iRECIST标准为2.6个月。根据RECIST v1.1标准，接受lenvatinib加pembrolizumab的大多数患者出现肿瘤缩小，其中7例患者报告IIR可使靶病变减少100％。值得注意的是，发现这些反应是持久的。

总体而言，根据RECIST v1.1标准，IIR得出的lenvatinib / pembrolizumab的PFS中位数为10.8个月（95％CI，7.8-13.6），而根据irRECIST标准，中位PFS为11.8个月（95％CI，9.5-17.7）。还没有达到中位OS（95％CI，16.7-未达到[NR]）。

在接受过抗VEGF治疗的患者中，lenvatinib / pembrolizumab的中位PFS为9.4个月（95％CI，7.4-13.1），而OS的中位值为NR（95％CI，16.7–NR）。在先前未接受VEGF抑制的患者中，中位PFS（95％CI，9.5–NR）或中位OS（95％CI，14.9–NR）均未达到。在先前接受了nivolumab加ipilimumab的患者中，PFS中位数为11.1个月（95％CI，5.5–NR），而OS中位数为14.9个月（95％CI，13.1–NR）。在未接受nivolumab加ipilimumab的患者中，PFS中位数为10.4个月（95％CI，7.6-15.8），而尚未达到中位OS（95％CI，NR–NR）。

为进一步研究该方案的有效性，在一项多中心，随机，开放标签的3期CLEAR试验中（NCT02811861），研究人员正在比较lenvatinib加依维莫司和lenvatinib加pembrolizumab与舒尼替尼（Sutent）作为晚期RCC患者的一线治疗的安全性和有效性。