Nat Rev | 染色质修饰与人类癌症的关系

昵称32772025 2021-06-25

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撰文：骄阳似我

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亮点：

越来越多的证据表明，错写、误读或错删染色质修饰可以通过诱导表观遗传学、转录组学和表型改变从而促进肿瘤发生。越来越清楚的是，癌症相关的代谢紊乱和致癌组蛋白突变也直接影响染色质修饰，从而促进癌症转化。染色质调节剂的失调和染色质结构的改变也正在成为肿瘤发生的重要基础。了解癌症中染色质修饰发生改变的各种分子途径，以及开发针对这些与染色质脆弱性相关的更有效的药物，将加强人类对恶性肿瘤的治疗。

人类细胞的遗传信息储存在染色质中，染色质受到DNA甲基化和各种组蛋白修饰的影响。这种染色质修饰是构成基因和基因组（表观遗传）调控的基本手段，是无数细胞和发育过程的基础。大量证据表明：染色质失调与癌症之间具有密切关系。图片1：癌症中染色质修饰的错误调节

在这篇评论中，我们讨论了染色质失调影响癌症的机制以及最新进展，对癌症治疗方法的发展具有一定的作用。染色质“书写器”、“读取器”和“擦除器”是很有希望的药物操作靶点。某些针对DNMT和HDAC的第一代表观遗传学药物已被批准用于临床，例如治疗T 细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤。以各种染色质调节剂为靶点的下一代小分子正在开发中，其选择性和效力正在提高，其中一些目前正在临床评估中。染色质调节剂靶点被证明是可药物化的，包括书写器（如EZH2、DOT1L和EP300）、读卡器（如含溴代烷的蛋白质）和擦除器（如KDM5和HDACs）。除了那些针对表观遗传调节剂本身，癌症相关代谢酶的抑制剂，如GOF-IDH1或IDH2突变蛋白，也显示出有希望的结果，逆转了它们的促肿瘤表观遗传效应。染色质调节剂也适用于新的药物开发策略，如异源双功能蛋白质水解靶向嵌合体（PROTACs）。PROTACs有几个优点：首先，PROTACs不是针对多功能染色质调节剂的一个方面，而是导致靶蛋白降解，从而暂时消除靶蛋白的所有功能，从而发挥强大的抗肿瘤作用。第二，普罗泰克更有效；由于其催化作用机制，PROTACs可重复用于靶向耗竭的重复循环，与通常依赖于受体占据药理学的小分子抑制剂相比，可能减少对高停留时间和持续药物暴露的需要。第三，PROTACs可以通过在PROTAC、靶蛋白和E3连接酶三元复合物之间引入更多的相互作用来提高药物的特异性。因此，PROTACs可能有潜力提高现有针对染色质调节因子的抑制剂的特异性和有效性，可能有效地抑制在癌症中通常具有多功能的染色质调节癌蛋白，并可能解决耐药性。为了支持这一点，以BRD4、HDACs和EZH2为靶点的PROTACs正在开发中，并在临床上显示出良好的效果。

随着单细胞染色质修饰分析技术的最新进展，我们期望在癌症进化的动态过程中，在空间和时间水平（4D）上对癌症表观基因组进行更全面的定位。肿瘤细胞的适应性和治疗抵抗经常发生，在未来的研究应探索解决这一问题的策略，如表观遗传合成致死率和联合治疗靶向人类癌症。例如，用溴吗啉抑制剂治疗会导致肿瘤中DNA损伤的积累，从而导致对DNA损伤的高需求修复机制，使肿瘤对PARP抑制剂过敏。同样，将表观遗传疗法与免疫疗法相结合代表另一种提高治疗成功率的有吸引力的方法。进一步剖析表观遗传学参与者和其他癌症相关途径之间的潜在串扰将继续对癌症治疗学和医学产生影响。染色质调控是肿瘤发生的核心机制之一，对染色质调控的分子理解，以及有效和特异性药物的开发，将有助于开发有效的人类癌症治疗方法。我们期待着在今后几年沿着这些方向取得进一步进展。

作者介绍:

Gang (Greg) Wang

Gang (Greg) Wang的研究兴趣主要集中在染色质修饰和表观遗传机制在基因调控、发育和疾病，特别是癌症中的作用。Gang(Greg) Wang最近在这一广泛领域的研究表明，组蛋白和DNA甲基化相关酶和效应物的失调导致基因表达失调和癌症的发生。

Gang (Greg) Wang赞成一种普遍的观点，即人类疾病，包括癌症，往往是由于基因中“表观遗传语言”的失调，当它被错误地书写、删除或解释时。目前，Gang (Greg) Wang的实验室采用尖端技术，包括基于CRISPR/cas9的基因组编辑、深度测序和小分子表观遗传学抑制剂，来解决与表观遗传学和癌症治疗学基础相关的问题。

正在进行的多个项目有：（1）读取染色质修饰的新因子/复合物的生化表征；(2)基于CRISPR/Cas9的表观基因修饰编辑，以了解它们在基因功能中的作用；(3）在发育和肿瘤发生中缺乏染色质调节因子的敲除和敲入小鼠模型；(4）正常细胞和癌细胞的表观基因组和转录组分析（ChIP-Seq和RNA-Seq），以描绘肿瘤生长所必需的途径。

参考文献：

The language of chromatin modification in humancancers

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