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呼吸机相关肺炎（VAP）指的是机械通气48小时后发生的肺炎，是ICU最常见的获得性感染，发病率在5-40%之间不等。VAP会延长机械通气时间和ICU住院时间，是病死率增加的独立危险因素；据统计，伴有VAP的危重病人粗病死率是30-70%，而由VAP导致死亡的概率大概是10%。一旦考虑VAP，就必须要尽快寻找致病菌。VAP患者需要留取痰培养，但如何取样仍有争议。 微生物诊断技术的改良会改变VAP诊疗模式，值得我们期待。预防VAP的手段多种多样，但效果具有争议。包含多种措施的bundle策略能够改善预后，但这仍需进一步研究来明确。减少机械通气时间、尽早拔管是预防VAP的基础。 对于大多数VAP病人来说，治疗期限应当限定在7天之内。临床医生应当每天评估病人病情，一旦药敏结果回报，就要依据药敏结果转为针对性抗感染治疗。如果培养阴性，临床医生应当考虑停用抗生素。
介绍
VAP指的是机械通气48h后出现的肺实质感染，是ICU获得性感染，是目前机械通气患者最常见的感染之一。目前VAP诊断标准仍有争议。VAP大大增加了患者的经济负担。本文尝试阐述VAP的流行病学、诊断、预防、治疗。本文没有讨论呼吸机相关的支气管炎。
鉴于管理水平、病人类型、诊断标准的差异，VAP发病率波动很大，在5%-40%之间。北美VAP发病率很低，为1-2.5例/1000机械通气天数，欧洲发病率非常高，可达18.3例/1000机械通气天数。VAP常常发生在机械通气的5-9天。据调查，近15年来，VAP发病率逐步降低。有研究发现VAP粗略的发病率已经变为10%左右。肿瘤患者VAP发病率较高，可达24.5例/1000机械通气天数。外伤病人其次，为17.8例/1000机械通气天数，这可能和外伤引起免疫反应异常、昏迷患者更容易误吸以及本身伴有肺挫裂伤有关。COPD患者因为肌肉力量较弱（导致机械通气时间延长）、微误吸、细菌定植、机体免疫紊乱等因素，也具有较高的VAP发生率。ARDS患者VAP发生率约为29%，如果接受ECMO治疗，VAP发病率可增高至35%。年龄和VAP发生率之间并无显著关联。男性病人较女性病人更容易出现VAP。基础疾病状态（是否有基础疾病比如COPD）和疾病严重程度和VAP关联更密切。
其次，VAP会不会增加病死率呢？目前相关研究结果各异。因为不同病人获得VAP的风险不同、机械通气天数不同，计算VAP导致的病死率非常麻烦，偏倚较大。依据不同的算法，病死率会有所不同。有研究显示其导致的全因病死率可高达50%。法国的一个研究表示，VAP导致的病死率实际上非常低，30天病死率可以低至1%，60天病死率可以低至1.5%。另一个研究发现，ARDS患者如果患有VAP那么病死率是41.8%，如果没有患有AVP那么病死率是30.7%，但当调整算法之后，他们发现VAP并不增加病死率。一项前瞻性RCT研究显示，在所有病种中VAP引起的病死率为9%。通过meta分析综合计算，VAP致死率为13%，而且外科ICU、APACHE-II评分在20-29的、SAPS 2评分在35-58的患者，病死率更高。外伤患者、疾病较轻的患者、内科疾病患者VAP病死率较低。多重耐药菌引起的VAP病死率比普通细菌要高。总结来讲，VAP会增加机械通气天数、延长住院时间，但病死率是否增加取决于患者疾病严重程度、病种类型、细菌种类、计算方法等诸多情况。
VAP的病原微生物
引起VAP的病原微生物多种多样，受到诸多因素影响，比如：机械通气时间、ICU滞留时间、住院时间、抗生素暴露情况、当地ICU情况、当地流行病学等。引起VAP常见的革兰氏阴性菌包括：铜绿假单胞菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、不动杆菌菌属。金黄色葡萄球菌是VAP最常见的革兰氏阳性菌。厌氧菌所致的VAP比较罕见。根据VAP出现的时间，可以分为早发型VAP和迟发型VAP。早发型VAP指的是住院2天之后、5天之内发生的VAP。这部分患者往往没有接受抗生素治疗、没有基础疾病，他们的VAP的病原菌多是非耐药菌，比如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、甲氧西林敏感的金葡菌、敏感的肠杆菌（大肠杆菌、肺克、粘致沙雷、变形杆菌）。晚发型的VAP指的是住院5天之后出现的VAP（≥5天）。晚发型VAP和高危因素患者的VAP（长期抗生素暴露、免疫力低下、长期住院、导管较多等）常常会是多重耐药菌感染（MDR）。有一些早发型VAP患者也会是多重耐药菌感染，这时候他们往往在住院前的90天内接受了抗生素治疗。MDR感染的危险因素还有：MDR感染或定植病史、肾脏替代、感染性休克、ARDS等。如果当地容易出现MDR，那么当地的环境也应当被当作是一个危险因素。目前，肠杆菌科有很多都会产超广谱β内酰胺酶（ESBLs）或/和AmpC酶，对三代、四代头孢耐药。而且，越来越多的肠杆菌科产碳青霉烯酶。病原微生物中，铜绿假单胞菌的比例在升高。导致VAP的鲍曼不动杆菌中有二分之一到三分之二是耐碳青霉烯的。随着多粘菌素使用越来越广，其耐药性也在增加。而且，VAP可以由多种病原菌引起，使得治疗非常困难、复杂。一般来讲，真菌很少引起VAP。引起VAP的真菌中，白假丝酵母菌最为常见，其定植在下呼吸道会影响27%的机械通气患者，使得这部分患者更容易出现细菌感，但这仍需进一步的论证。曲霉中的烟曲霉也有可能会引起晚发型VAP，尤其是对于那些有流感病史的患者。此外，一些病毒比如流感病毒、呼吸道合胞病毒等，也可以引起VAP。单纯疱疹病毒和巨细胞病毒在免疫功能健全、免疫功能受损的患者身上都可以引起病毒性肺炎。单纯疱疹病毒比例可高达21%，巨细胞病毒比例在20-30%之间（尤其是对于那些多器官功能障碍、ICU住院超长的患者来说，比例会进一步增加）。如果反复培养阴性但临床症状仍旧恶化，就要考虑病毒感染可能。
VAP的发病机制
VAP的机制主要有:1.口咽部微生物迁徙入肺；2.含有微生物的胃液误吸；3.吸入含有微生物的颗粒物；4.远处感染灶的迁徙如血流感染入肺。
VAP的诊断
VAP的诊断需要基于两个方面：1.病史（机械通气48小时以上，具备危险因素）、体格检查、X线；2.明确感染的病原微生物。VAP诊断的金标准是组织病理学有炎症反应和肺活检组织培养微生物阳性，但次标准临床难以实现，临床上更多的是采用临床诊断。临床诊断VAP需要考虑以下3点：1.临床怀疑VAP；2.出现新发的或进展性的、持续性的影像学改变；3.下呼吸道标本培养阳性。也就是说，临床诊断VAP需要首先寻找支持证据，怀疑患者是否有VAP。一些临床表现可以用来佐证VAP，比如：发热、白细胞升高、氧合下降，但仅仅具备这些是不足够的。一些评分系统可以用来提高VAP诊断的准确性，最常用的就是CPIS评分（Clinical Pulmonary Infection Score，临床肺部感染评分标准），它包含6个方面：体温、白细胞、气道分泌物、氧合、影像学和气道分泌物培养；如果患者评分＞6分，那么就要考虑存在VAP。有人将CPIS评分简化，仅仅包括：体温、白细胞、气道分泌物、氧合指数和X线表现，如果评分≥5分，就考虑VAP。但是需要知道的是，这个评分特异性不高，研究显示，使用这个评分诊断VAP会增加抗生素的使用剂量，因此指南不再推荐使用这个评分。想要诊断VAP，至少需要怀疑患者存在感染，那么患者就至少需要满足以下条件中的2个：新发的发热、气道脓性分泌物、白细胞增多或减少、分钟通气量增加、氧合指数下降、需要血管活药物维持血压。这些症状其实也不典型，肺水肿、肺挫裂伤、肺出血、痰液堵塞、肺不张、肺血栓等也会出现这些症状。其次，影像学上需要有改变。几乎所有的VAP诊断标准都会包含影像学改变，也就是新发或进展性、持续性的肺渗出性改变，但需要知道的是X线既不敏感也不特异，相比之下，CT的敏感性更高。至于使用肺部超声来诊断VAP，就更需要研究来明确了。
VAP的微生物学诊断
欧洲指南建议在抗生素使用之前留取远端气道标本并进行定量培养。如果在抗生素之后留取标本，那么阳性率就会大打折扣。远端气道分泌物培养特异性更高，能够减少抗生素的暴露。定量培养需要确定阈值，如果培养结果超过阈值，那么就可以考虑VAP。保护性毛刷分泌物定量培养阈值是1000cfu/ml；支气管肺泡灌洗液标准是10000cfu/ml；气道抽吸分泌物阈值是100000cfu/ml。直接镜检和革兰染色在病原微生物诊断中的作用具有争议。美国指南指出，如果革兰染色能够发现大量的细菌，可以帮助诊断VAP，但如果革兰染色没有发现细菌是无法排除VAP的，仍然需要进一步等待培养结果。如何留取标本也是个问题。可以使用支气管镜进行操作，比如支气管镜检、支气管肺泡灌洗（BAL）、保护性毛刷（PSB）、肺活检。支气管镜检过程中需要注意避免1.低氧血症2.气压伤3.出血；同时，也需要考虑支气管镜的费用问题以及患者意愿。支气管镜检获得标本后进行定量培养可以增加特异性，获取的标本可以进行其他的化验。吸痰所获取的上气道定量培养容易存在污染，引起过度诊断，从而导致抗生素过度使用，但操作起来更加容易、并发症更少、费用也更低。奇怪的是，一例meta分析并没有发现下呼吸道分泌物培养和近端气道分泌物培养带来的临床结果上的差异。定量培养阴性的时候是否需要进行抗感染治疗呢？IDSA/ATS协会建议，如果患者病情尚稳定且培养阴性，这时候可以不使用抗生素。有时候患者在留取培养之前已经使用了抗生素，这时候患者的培养阴性的可能性很大。这时候如果对患者使用7天抗生素疗法，就会增加抗生素暴露、诱导耐药。因此，在使用抗生素48-72小时的时候，建议再次评估患者病情。如果患者病情稳定，且感染概率不大，就应当停用抗生素。如果48-72小时的时候，患者的降钙素原（PCT）＜0.5ng/ml或者降低超过80%(相比于峰值)，也可以停用抗生素。如果患者因为其他原因接受了抗生素治疗48小时，这时候留取了痰培养且痰培养为阴性，那么就不要考虑患者存在VAP，抗生素的使用情况不需要考虑肺部问题，而应当结合整体临床情况，考虑是否存在其他问题诸如腹腔感染、血流感染。近年来，分子生物学技术突飞猛进，给微生物诊断带来了新思路。PCR技术可以帮助鉴别一部分的病原菌和特定的耐药性，比如MRSA。这项技术目前已经越来越多的被应用。最近已经开始有人对支气管镜取得的标本进行处理，然后进行PCR。这项技术可以帮助鉴别VAP的病原菌，但不同公司提供的不同技术之间有所不同。这些新技术明显能够缩短病原菌的诊断时间，一般来讲，只需要4-5小时。这项技术的弊端就是假阳性。一些细菌是定植的，而不是致病的；一些细菌数量不多，并没有达到致病程度，但这项技术都可以将这些病菌检测出来。如何判断结果，就成了一个问题。
VAP的预防
VAP的预防不是那么简单。之前推断的、可能会降低VAP发病率的方式目前受到了诸多挑战。抬高床头是预防VAP最为常见的方法。meta分析发现抬高床头能够降低VAP发生率，但对于病原微生物确认、其他临床指标来讲作用不大。洗必泰口腔护理、应激性溃疡防治似乎对VAP并没有作用。选择性口腔和消化道去污有效性也受到质疑，有研究表明这种方式能够降低病死率，这种方法在荷兰应用较为广泛，但在其他地方应用很少。应激性溃疡防治会增加VAP发生率，但这仍有争议，仍需要研究来进一步明确。声门下吸引技术能够降低VAP，但也不能缩短机械通气时间。每8小时监测一次气囊压力也不能防治VAP、降低住院时间、降低病死率；如果有气囊压力自动监测系统，那么VAP发生率就会降低。益生菌能够通过稳定肠道菌群等方式来减少VAP的发生。但其有效性仍有争议，目前大型多中心研究正在进行中。总结来说，目前预防VAP的方法都有争议，想要避免VAP，最佳的方式就是尽早拔管、缩短机械通气天数，使用高流量吸氧或无创通气来替代机械通气。在机械通气过程中，使用浅镇静方式、尽量保留自主呼吸、尽早康复锻炼，这都能缩短机械通气时间，是预防VAP最佳的方法。
VAP的治疗
静脉抗生素是治疗VAP的基石，但临床医生需要避免无效的治疗；不恰当的抗生素应用会增加病死率。在治疗VAP的时候，还需要尽量避免广谱抗生素的应用，因为其会诱导耐药。因此，VAP的治疗就包含两个方面：1.经验性治疗，这需要考虑患者疾病的严重程度、可疑病原菌、MDR危险因素等；2.针对性治疗，这时候需要避免抗生素的过度使用。启动抗生素治疗需要考虑以下四个方面：1.疾病严重程度；2.基础疾病情况；3.MDR危险因素；4.当地病原微生物种类。MDR危险因素包括：1.当地MDR流行较广；2.90天内有过抗生素使用情况；3.住院≥5天；4.感染性休克；5.ARDS；6.肾脏替代治疗；7.MDR定植史。对于早发型VAP且患者没有免疫缺陷和MDR高危因素，单药治疗即可（非假单胞菌性三代头孢）。否则，可以使用广谱的β内酰胺抗生素并具有抗铜绿假单胞菌、ESBL阳性的肠杆菌的药物，比如头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦钠或碳青霉烯，并需要联合其他非β内酰胺抗假单胞菌活性药物比如氨基糖苷类（阿米卡星、妥布霉素）、氟喹诺酮类（左氧氟沙星、环丙沙星）。IDSA/ATS建议对于MRSA流行地区或90天内接受过抗生素治疗的VAP患者，在初始治疗的时候覆盖MRSA。如何定义MRSA流行呢？美国指南指的是流行超过20%，而欧洲指南指的是流行超过25%。即便如此，一项研究仍然发现，MRSA导致的VAP比例其实很低。当培养阴性的时候，就需要考虑是否有病原菌，如果没有，就要停用抗生素；一旦病原菌回报，就要转为针对性治疗，尽量单药治疗。这时候如果没有MRSA，就要停用万古霉素。
抗生素雾化
目前抗生素雾化治疗并不形成推荐，不可取代静脉抗生素。需要知道的是，有一部分VAP患者会有菌血症（10%-20%），这时候雾化吸入抗生素效果很差。抗生素雾化只能是一种附属治疗方式，即便如此也不推荐抗生素雾化方案。只有当患者是超级耐药菌感染（仅仅对多年菌素、氨基糖苷类药物敏感）的时候，才可以考虑使用抗生素雾化治疗。有研究显示，多年菌素静脉使用同时雾化吸入，较单独静脉用药，能够起到较好的效果。这种使用方式，还需要进一步来明确其效果。在治疗过程中，还会有病毒激活，但预防性抗病毒治疗的效果，未来仍需要进一步的试验来论证。欧洲和美国指南都指出，针对VAP的抗生素疗程应当不超过7天，包括鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌。对于免疫缺陷、肺脓肿、肺实变、坏死性肺炎的患者，可以适当延长抗生素时长。可以依据PCT情况，来指导抗生素的使用。
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