亚胺培南 VS 美罗培南，碳青霉烯类抗菌药物如何选择？

碳青酶烯类的亚胺培南与美罗培南，均属于 β 内酰胺类抗菌素，抗菌谱广，抗菌作用强，耐酶且稳定等特点，所以临床应用较为广泛。

本文主要介绍亚胺培南与美罗培南的异同点，以指导临床合理使用。

亚胺培南

亚胺培南是碳青酶烯类首个上市品种，抗菌谱非常广泛，对大部分 G^- 与 G⁺ 菌，包括需氧菌与厌氧菌均有活性，甚至对结核分枝杆菌也有一定的活性。但对支原体、衣原体、军团菌、嗜麦芽窄食单胞菌、伯克霍尔德菌、艰难梭菌与耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）等没有抗菌活性。

亚胺培南在体内易被脱氢肽酶水解失活，所以临床所用的制剂 1：1 加入肾脱氢酶抑制剂西司他丁以防止被水解，同时可减少亚胺培南的肾毒性 ^[1]。

不良反应：碳青霉烯类与青霉素类、头孢类可能存在交叉过敏反应，临床需要引起注意，若对本药有过敏反应，应立即停药并作相应处理。

亚胺培南与其它碳青酶烯类相比，癫痫发作抽搐的不良反应相对较多，推测原因是亚胺培南侧链与 γ 氨基丁酸（GABA）结构相似，竞争性与 GABA 受体结合，阻断抑制性神经冲动传导，导致兴奋占优势，引起痉挛抽搐的发生 ^[2]。

III 期临床试验与上市监测发现亚胺培南/西司他丁诱发的癫痫抽搐发生率为 1.5～2.0% ^[3]。发生癫痫抽搐的危险因素包括肾功能不全、高龄、既往中枢神经系统（CNS）疾病史、感染、卒中与有癫痫抽搐史。肾功能不全患者需根据肌酐清除率调整剂量，以免药物蓄积诱发癫痫，有基础 CNS 疾病或抽搐史的患者更要慎用亚胺培南 ^[4]。

药物相互作用：亚胺培南与部分药物有相互作用，可降低丙戊酸的血药浓度，因此癫痫发作的风险增加。更昔洛韦不可与亚胺培南同时使用，因有报道可引起癫痫抽搐，其机制不明 ^[1]（注：更昔洛韦的适应症是巨细胞病毒 CMV 感染）。丙磺舒可降低亚胺培南在肾脏内的排泄，造成亚胺培南在体内蓄积而诱发癫痫，故不宜合用。

美罗培南

美罗培南的抗菌谱与亚胺培南基本相似，体外试验发现亚胺培南相比，美罗培南对 G^- 菌的抗菌活性略强，而对 G⁺ 的抗菌活性略弱，然而这种抗菌活性差异在临床实践中似乎并未得到证实。

碳青酶烯类的抗菌谱虽然非常广泛，但对于金葡菌、链球菌、肠球菌等常见的 G⁺ 球菌感染，碳青酶烯类并非首选用药，碳青霉烯类的优势在于 G^- 菌，根据 CHINET 中国细菌耐药监测网的数据分析，亚胺培南与美罗培南在临床常见 G^- 菌的耐药率基本相似，不相上下（表 1）。

表 1 2020 年我国亚胺培南与美罗培南对临床常见 G^- 菌的耐药率 ^[5]

美罗培南对肾脱氢酶稳定，因此不需要配合脱氢酶抑制剂。

不良反应：同样存在与青霉素交叉过敏反应的风险，但美罗培南癫痫抽搐等 CNS 不良反应较少，查阅 Drug.com 网站上的药品说明书，有研究临床调查了 2904 例免疫完整的非 CNS 感染患者，发现美罗培南的抽搐不良反应发生率为 0.7%。美罗培南最高剂量可达 6 g/天，是脑膜炎等 CNS 感染常用的抗菌药物，而亚胺培南并无治疗 CNS 感染的适应症，原因可能是最高剂量仅 4 g/天，且诱发癫痫的风险较大。

药物相互作用：丙磺舒与美罗培南在肾小管竞争性分泌，可导致美罗培南异常升高，故不推荐合用。

美罗培南与丙戊酸类合用可导致丙戊酸血药浓度降低，不宜合用。使用丙戊酸的癫痫患者如有强指征需要使用美罗培南，建议改用其它抗癫痫药物，或监测丙戊酸的血药浓度。

药动学/药效学（PK/PD）的差异

药代动力学/药效动力学（PK/PD）的关系可简单归纳为图 1。

图 1 PK/PD 的关系

治疗多重耐药的革兰阴性菌感染可选择的抗菌药物并不多，很多情况下只能挖掘现有抗菌素的潜力。我国耐药革兰阴性菌抗菌治疗原则 ^[6] 建议根据 PK/PD 原理设定给药方案，如增加给药剂量，延长抗菌药物的输注时间。

如考虑 PK/PD 方案，美罗培南更适合，原因主要有 2 个：

（1）美罗培南最大剂量 6 g/天，而亚胺培南 4 g/天；

（2）根据药品说明书，美罗培南用生理盐水溶解后，室温下可在 6 小时内使用，而亚胺培南用生理盐水溶解后，室温下应在 4 小时内使用。

目前美罗培南 PK/PD 的研究相对比较多，常用的 PK/PD 方案有 2 g q8h，每次输注 3 小时，或 24 小时持续输注等。

实战 PK/PD

简单介绍一个病例，96 岁老年男性，脑梗塞后气管切开长期住院机械通气治疗。近 1 周发热咳嗽痰多，初始予头孢哌酮/舒巴坦 3.0 q8h IV，仍有发热且痰多，CRP 仍在 180 mg/L 左右。痰培养报耐碳青酶烯的铜绿假单胞菌（CR-PA）（++++）（表 2）。

表 2  痰培养报告

药敏示仅对丁卡、庆大霉素、黏菌素敏感。根据 2016 年 IDSA/ATS 的 HAP/VAP 指南 ^[7]，不推荐氨基糖苷类单药治疗铜绿假单胞菌 HAP/VAP，而黏菌素当时无法获得且价格昂贵。

仔细查看药敏报告可以发现，同样是耐药，亚胺培南的 MIC > 8 而美罗培南的 MIC = 8，还有机会！

于是用美罗培南 2.0+NS 100 mL q8h，每次输液 3 小时（33 mL/h），辅以气管镜吸痰等措施，最终患者体温恢复正常，CRP 下降到基本正常水平。

小结

1. 碳青酶烯类抗菌谱广，属于特殊使用级抗菌药物，应严格掌握指征，一般仅限用于危及生命的耐药革兰阴性菌感染，以减少耐药菌的产生；

2. 亚胺培南的抽搐等中枢神经系统不良反应相对较多，患者如合并有癫痫、CNS 疾病、肺性脑病等情况，建议尽量避免使用；

3. 注意药物的相互作用，碳青酶烯类与丙戊酸类合用可导致丙戊酸血药浓度降低，增加癫痫发作的风险。

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责编：飞腾

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参考文献：

1. Rodloff AC, Goldstein EJC, Torres A. Two decades of imipenem therapy. J Antimicrob Chemother 2006;58:916–29. doi: 10.1093/jac/dkl354.

2. Williams PD, Bennett DB, Comereski CR. Animal model for evaluating the convulsive liability of beta-lactam antibiotics. Antimicrob Agents Chemother 1988;32:758–60. doi: 10.1128/AAC.32.5.758.

3. Zhanel GG, Wiebe R, Dilay L, Thomson K, Rubinstein E, Hoban DJ, et al. Comparative review of the carbapenems. Drugs 2007;67:1027–52. doi: 10.2165/00003495-200767070-00006.

4. Grayson ML, editor. Kucers』 the use of antibiotics: a clinical review of antibacterial, antifungal, antiparasitic and antiviral drugs., Seventh edition. Boca Raton: CRC Press; 2017.

5. CHINET 中国细菌耐药监测网. http://www./Data/GermYear.

6. 王明贵. 耐药革兰阴性菌感染诊疗手册. 人民卫生出版社, 2015.

7. Kalil AC, Metersky ML, Klompas M, Muscedere J, Sweeney DA, Palmer LB, et al. Management of Adults With Hospital-acquired and Ventilator-associated Pneumonia: 2016 Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America and the American Thoracic Society. Clin Infect Dis 2016;63:e61–111. doi: 10.1093/cid/ciw353.