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导读：美国FDA正式批准非奈利酮“糖尿病肾病”适应证！ 2021年7月9日，美国FDA官网发布公告：批准非奈利酮“用于降低成人2型糖尿病慢性肾脏病患者进展为严重肾脏病以及发生心脏并发症风险”的最新适应证。具体来说非奈利酮可降低成人2型糖尿病慢性肾病患者功能下降、肾功能衰竭、心血管死亡、非致死性心脏病发作和心力衰竭住院风险。此前，该药已获得FDA优先审查和快速通道资格。  点击加载图片 糖尿病肾脏病——糖尿病患者主要死亡原因之一 糖尿病肾脏疾病是指由糖尿病所致的慢性肾脏疾病，通常是根据尿白蛋白升高和/或估算的肾小球滤过率下降，同时排除其他慢性肾脏病而做出的临床诊断。糖尿病肾病的临床特征为逐渐进展的蛋白尿、渐进性肾功能下降，晚期出现严重肾衰竭，是糖尿病患者的主要死亡原因之一。 目前，2型糖尿病慢性肾脏病的预防和治疗主要聚焦于严格的血糖、血压控制，被广泛接受的具有肾脏保护作用的药物为RAAS抑制剂，如ACEI/ARB。然而，尽管使用上述治疗方法，2型糖尿病慢性肾脏病疾病进展仍不可完全避免，迫切需要寻找新的治疗方法。 非奈利酮是第三代强效、高选择性、非类固醇盐皮质激素受体拮抗剂（MRA），不同于螺内酯和依普利酮，其对MR具有更高的选择性、更强的亲和力，能够高效地阻断醛固酮导致的MR过度激活，从而抑制炎症反应、纤维化，延缓对肾脏结构和功能造成的损伤。  点击加载图片 图1 非奈利酮作用机制 风险降低18%、14%，非奈利酮可带来心肾获益 FIDELIO-DKD研究证实非奈利酮可带来心肾获益，此阳性结果是适应证获批的主要依据。 FIDELIO-DKD是一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照研究，旨在成人2型糖尿病合并慢性肾脏病患者（n=5674，UACR 30-5000mg/g，eGFR 25-74 ml/min/1.73m^2，同时接受RAAS阻断治疗）中，对非奈利酮改善肾脏和心脏预后的疗效进行了评估。研究以肾脏复合终点事件（肾功能下降至少40%、进展为肾衰竭或肾脏死亡）作为主要的疗效评价标准。 ➤非奈利酮可显著降低2型糖尿病合并慢性肾脏病患者肾脏复合终点事件18%（p=0.0014），NNT为29； ➤心血管死亡或非致命性心血管事件（心肌梗死、卒中或心力衰竭住院）发生风险14%（P=0.03），NNT为42。  点击加载图片 图2 非奈利酮的心肾获益 非奈利酮的使用禁忌和相关不良反应 FDA在公告中指出非奈利酮相关副作用主要有高钾血症、低血压和低钠血症。 强调患有肾上腺功能不全（当机体不能产生足够激素时）以及使用强效CYP3A4抑制剂的患者不应使用非奈利酮。 糖尿病肾病“新武器”盘点 除了我们今天谈到的非奈利酮，近年来，有三类新型降糖药被认为具有不依赖于降糖作用的肾脏保护作用，包括SGLT-2i、GLP⁃1受体激动剂和DPP⁃4抑制剂，做个简要盘点。 1.SGLT-2i能够降低2型糖尿病慢性肾脏病患者尿蛋白水平，可延缓2型糖尿病慢性肾脏病的疾病进展。 ➤恩格列净使肾脏终点的风险明显降低，包括血清肌酐翻倍、进展至大量蛋白尿、开始肾脏替代治疗或因肾脏疾病死亡等； ➤达格列净可使新发ESRD风险下降47%； ➤卡格列净可降低复合终点事件（血清肌酐翻倍、ESRD、肾脏疾病死亡）的发生风险，其中白蛋白尿的进展风险降低27%）。 2.GLP-1受体激动剂可降低合并大量白蛋白尿的T2DM患者的尿蛋白，延缓肾脏病进展。 ➤利拉鲁肽可显著降低复合终点（进展为大量白蛋白尿、血清肌酐翻倍、ESRD 和肾病致死等）的发生风险； ➤索玛鲁肽可显著降低复合终点（进展为大量白蛋白尿、血清肌酐翻倍、ESRD 和肾病致死等）的发生风险； ➤利司那肽可降低2型糖尿病伴大量白蛋白尿患者的蛋白尿进展，并使新发蛋白尿的风险降低19%。 3.DPP-4抑制剂可能能够降低2型糖尿病慢性肾脏病患者的尿蛋白水平，但对2型糖尿病慢性肾脏病的肾脏结局无显著影响。 ➤西格列汀对于T2DM患者的蛋白尿具有抑制作用，且其降低尿蛋白的机制不依赖于eGFR的下降； ➤阿格列汀可改善T2DM患者血糖的同时还可降低尿白蛋白水平，并能改善晚期糖基化终末产物受体（RAGE）的活性； ➤利格列汀治疗组患者的蛋白尿进展被延缓，然而在肾脏复合终点结局方面与安慰剂组相比无显著差别。另有相关研究表明，在糖尿病肾病患者早期阶段使用利格列汀可以有效改善血糖控制，但不能显著降低尿白蛋白，安慰剂调整后的eGFR没有明显变化。 新型降糖药物的合理选用 糖尿病肾脏病患者使用二甲双胍后若HbA1c未达标，优先加用SGLT-2i，如SGLT-2i不耐受或禁忌或eGFR不适宜，加用GLP-1受体激动剂；若仍未达标，酌情选用DPP-4抑制剂（沙格列汀除外）、胰岛素或磺脲类药物。糖尿病肾病患者使用双药或多重降糖药物（包括二甲双胍）治疗后HbA1c达到目标值，此时若没有使用SGLT2抑制剂或GLP⁃1受体激动剂，可考虑改用该类药物。当DM患者伴心力衰竭风险时，也可参照该用药方案。 4.非奈利酮可降低成人2型糖尿病慢性肾病肾患者功能下降、肾功能衰竭、心血管死亡、非致死性心脏病发作和心衰住院风险。 参考资料： [1]FDA.https://www./drugs/drug-safety-and-availability/fda-approves-drug-reduce-risk-serious-kidney-and-heart-complications-adults-chronic-kidney-disease,2021.7.9. [2]中华医学会肾脏病学分会专家组.糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国指南[J].中华肾脏病杂志, 2021, 37(3): 255-304. |
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