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PD-1/PD-L1抗体的成功开发真正开启了癌症免疫治疗时代。自2014年首款PD-1抗体帕博利珠单抗获FDA批准上市以来，全球已累计14款PD-1/PD-L1抗体药物获批（10款PD-1抗体、4款PD-L1抗体）。其中仅帕博利珠单抗一款药就覆盖了20多种癌症适应证。然而，不可忽视的一点是，目前仅有20%左右的癌症患者对这类免疫检查点抑制剂响应良好，由于原发性或获得性耐药，大多数患者无法获益于PD-1/PD-L1抗体。 TGFβ信号传导在癌症进展中起着关键作用。肿瘤微环境中由癌细胞、间质成纤维细胞和其它细胞释放的TGFβ可通过塑造肿瘤的结构、抑制免疫细胞的抗肿瘤活性从而产生阻止或削弱抗癌免疫疗法疗效的免疫抑制微环境，以进一步促进癌症进展。因此，抑制TGFβ信号传导被认为是增强PD-1/PD-L1抗体等免疫疗法疗效的首要途径之一。人类肿瘤分析和肿瘤模型临床前研究均证实，TGF-β信号传递可作为克服患者对免疫检查点抑制剂耐药的一个潜在“干预点”。 基于此科学背景，国内外大量公司开始着手开发同时靶向PD-1/PD-L1信号通路以及TGFβ信号通路的双特异性药物，其中，PD-L1/TGF-β双特异性抗体（如普米斯/迈威生物的PM8001、创胜集团的TST005、友芝友 的Y101等）、PD-L1抗体/TGFβRⅡ融合蛋白（如默克/GSK的Bintrafusp alfa、恒瑞医药/Dong-A Pharma的SHR-1701）竞争较为激烈，另有一些企业布局了同时靶向PD-1和TGF-β的双功能融合蛋白，如君实生物的JS201、维立志博的LBL-015。 7月1日，维立志博宣布，公司自主研发的PD-1抗体/TGFβRⅡ双功能融合蛋白LBL-015获中国国家药监局默认许可开展临床试验。今年2月，LBL-015已率先获美国FDA临床试验许可。据悉，这是全球首个进入临床开发阶段的PD-1抗体/TGFβRⅡ融合蛋白。 LBL-015由高亲和力的抗PD-1的单克隆抗体和TGFβRⅡ蛋白两部分融合而成，能够同时阻断PD-1/PD-L1和TGFβ免疫抑制通路。  来源：AACR今年4月，在AACR会议上，维立志博汇报了LBL-015的临床前数据。LBL-015在体外活性实验中表现出对TGFβ的较强中和作用，能够解除TGFβ对免疫细胞的抑制，对免疫细胞活性的恢复要显著强于PD-1单抗或PD-L1抗体/TGFβRⅡ融合蛋白Bintrafusp alfa（M7824，领域内最受关注的项目）。在小鼠结肠癌肿瘤皮下瘤药效模型中，多剂量的LBL-015表现出剂量依赖的对肿瘤生长显著的抑制作用。在非人灵长类上的安全性评价中，LBL-015耐受性良好，并且发现较低剂量就能中和TGFβ。  目前，全球尚未有PD-(L)1/TGF-β双抗或融合蛋白产品获批上市。对于 LBL-015相对同类品种有何优势，维立志博表示，LBL-015的设计具有坚实的科学基础，大量研究表明TGFβ trap 固定在T细胞表面可以最有效的去除TGFβ对T细胞的抑制，达到最佳解除抑制性肿瘤微环境目的。LBL-015在肺癌、消化道恶性肿瘤、肝癌、膀胱癌等多种实体瘤均有临床应用前景。  维立志博CEO兼董事长康小强博士在BioChina大会上接受医药魔方采访 维立志博公司于2014年开始筹备，2015年开始运营，公司创始人康小强是同济医学院血液学硕士、美国北德克萨斯大学生物医学博士，曾在美国NCI外科主任Steven Rosenberg实验室从事博士后研究，方向为肿瘤免疫治疗；之后曾任美国礼来制药首席科学家兼资深课题组长，参与了西妥昔单抗 (Erbitux )的研发和成功上市；具有超过15年的抗体药物研发经验。 经过6年多的发展，目前，维立志博已形成由十多个新型肿瘤免疫治疗抗体组成的丰富管线，其中，LAG-3抗体LBL-007已进入临床II期，TIM-3单抗LBL-003已进入临床I期。公司在去年10月宣布完成近2亿元人民币的新一轮融资，目前有70多人的规模。 在双抗研发方面，维立志博结合了不同技术平台的特点，致力于利用不同平台的优势做出成药性更高的IgG融合蛋白、4-1BB双抗以及CD3双抗。除了获批进入临床的PD-1抗体/TGFβRⅡ双功能融合蛋白LBL-015，公司今年已经申报了PD-1/4-1BB双抗LBL-024的IND，两款产品的适应证均为实体瘤。 对于双抗开发目前面临哪些挑战，康小强博士在接受医药魔方Pro采访时提到了三点：一是靶点局限，目前来说，双抗开发仍局限于已经经过大量开发的靶点；二是成药性问题，一般来说双抗的半衰期比较短，怎么把双抗做成类似单抗的半衰期，提高体内外的稳定性，这方面挑战很大；三是双抗的结构和正常的IgG不一样，怎么避免ADA，也是需要克服的障碍。 尽管存在各种困难，但康小强博士对双抗药物的前景非常看好，他表示，目前单抗药物的开发已不存在技术瓶颈，如何提高抗体药物的疗效，双抗是重要突破方向。 截至目前，美国FDA已累计批准3款双抗药物上市，其中今年5月，EGFR/c-Met双特异性抗体amivantamab被批准用于治疗铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌患者代表了双抗在治疗实体瘤方面取得了里程碑进展，这是FDA批准的首款实体瘤双抗。展望未来3-5年，康小强博士认为，双抗在治疗实体瘤方面会取得进一步突破（目前全球有多款治疗实体瘤的双抗以及抗体融合蛋白处于III期临床），且国产双抗药物定会敲开上市大门。 谈及维立志博未来几年的发展规划，他表示，短期目标有两个，一是从一个临床前项目为主的公司，转变为全面的临床阶段的公司；二是尽快IPO，获取更多资金，支持临床项目的推进。而公司的长期愿景是，成为一家能够真正做出创新药的公司，为全球患者提供安全、有效、可及的新药，解决尚未满足的医疗需求。 热门疗法/技术/靶点  |
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