说起 PD-1，大家一定会想到 K 药和 O 药。O 药就是在我国第一个上市的 PD-1：纳武利尤单抗。说到纳武利尤单抗，就不得不提到「CheckMate」系列临床试验。今天我们就来盘点一下纳武单抗在肺癌领域的临床试验。考虑到很多医务工作者都很忙，没时间细看具体研究内容，所以在此先给大家奉上研究的汇总信息，蓝色加粗的为重点临床研究。免疫治疗在 NSCLC 新辅助治疗领域开展最早的研究 CheckMate159。这项临床试验一共入组了 21 名未治疗的、可手术切除的早期（I、II 或 IIIA 期）NSCLC 患者。术前给予两剂 PD-1 抑制剂纳武利尤单抗。纳武单抗（3 mg/kg）每 2 周静脉给药 1 次，计划在第一剂给药后约 4 周进行手术。研究的主要终点是安全性和可行性。病例缓解情况、PD-L1 表达水平、肿瘤突变负荷及突变相关的新抗原特异的 T 细胞反应为次要终点及探索性终点。结果显示，21 名患者中，2 名（10%）出现部分缓解，18 名（85%）疾病稳定，只有 1 人（5%）出现疾病进展。长时间随访提示，20 位接受了根治性手术治疗的患者，18 个月无疾病复发率达 73%，总生存率高达 95%。2021 年 4 月 10 日 CheckMate816 临床研究的数据公布。实验设计为 Ib 至 IIIa 期的可切除非小细胞肺癌患者在术前接受 3 个周期的纳武单抗联合化疗治疗，结果显示，与单用化疗相比， Ib-IIIa 期的可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者在术前接受 3 个周期的纳武单抗联合化疗治疗，可显著改善肿瘤病理完全缓解（pCR），达到主要研究终点。跟所有新上市的药物一样，纳武单抗开始最先想要挑战的的晚期肺癌一线方案，这项临床研究就是 CheckMate026。CheckMate026 是一项国际、随机化、开放标签的Ⅲ期临床试验，入组了 1325 例含铂化疗Ⅳ期或一线治疗后的复发性 NSCLC 患者，只有入组前６个月内的新鲜或存档肿瘤组织样本的 PD-L1 表达水平 ≥ 1% 才予以随机化分组。541 例（41%）患者按照 1：1 的比例接受随机化分组（271 例被分入纳武单抗组，治疗方案为纳武单抗 3 mg/kg，q14d；270 例被分入研究者选择的含铂双药化疗组，治疗方案为 q21d，最多治疗 6 个周期），另 784 例（59%）患者因 PD-L1 表达情况无法评估（6%）、PD-L1 表达 <1%（23%）或不符合其他的入组条件（30%）而未被随机化分组。化疗组患者可在疾病进展后交叉至纳武单抗组。主要研究终点为 PFS，由独立中心在 PD-L1 表达 ≥ 5% 的患者中盲法评估得出。结果显示，423 例 PD-L1 表达 ≥ 5% 的患者的中位 PFS 在纳武单抗治疗组为 4.2 个月，在化疗组的为 5.9 个月（HR = 1.15，95%CI 0.91-1.45；P = 0.25），中位 OS 分别为 14.4 个月和 13.2 个月（HR = 1.02，95%CI 0.80-1.30）(见下图 A 和图 B)。化疗组的 212 例患者中共有 128 例（60%）交叉至纳武单抗组接受后续治疗。亚组分析中，在 PD-L1 表达 ≥ 50% 患者中开展的探索性亚组分析显示，纳武单抗组和化疗组患者的缓解率分别为 34%（95%CI 24%-45%）和 39%（95%CI 30%-48%），但我们看 PFS 和 OS 的 PD-L1 表达 ≥ 50%（上图）亚组结果发现，纳武单抗无论 PFS 和 OS 均无获益。此外亚组分析中发现，鳞癌与化疗相比有一定获益。在 312 例（随机分组患者占 58%）患者中，探索性分析评估了肿瘤突变负荷对临床结局的影响（图 C 和图 D）。在肿瘤突变负荷较高的患者中，纳武单抗组和化疗组患者的缓解率分别为 47% 和 28%，中位 PFS 分别为 9.7 个月和 5.8 个月（HR = 0.62，95%CI 0.38-1.00），肿瘤突变负荷较高的患者中位 PFS 分别为 4.1 个月和 6.9 个月（HR = 1.82，95%CI 1.30-2.55）。但肿瘤突变负荷较高的患者最终两组的中位 OS 相似，不受肿瘤突变负荷的影响，这个结果可能与化疗组有 68% 的肿瘤突变负荷高的患者交叉至纳武单抗组接受治疗影响。CheckMate026 虽然是纳武单抗失败的临床研究，但这份研究依然非常重要（NEJM 发表）。这份研究告诉很多重要的结论：晚期 NSCLC 一线使用 PD-1 需慎重，不加筛选的人群一线使用 PD-1 可能适得其反！ 纳武单抗的治疗效果与 PD-L1 表达关联性不强； 纳武单抗的治疗效果可能与 TMB 有一定关联（有争议，该检测费用过于昂贵，部分专业人士认为高 TMB 本身就是肿瘤预后较好的指标，笔者反对肿瘤患者常规 TMB 检测）。
CheckMate003/CheckMate063-纳武单抗 I 期和 II 期临床研究CheckMate003 为纳武利尤单抗为 I 期临床研究，CheckMate063 为纳武利尤单抗为 II 期临床研究，这两项研究为 CheckMate017 和 CheckMate057 开展奠定了基础。由于这两项研究为纳武单抗前期单臂的研究，现在临床意义不大，相关数据结果略。CheckMate057/ CheckMate017-纳武单抗的初露锋芒的獠牙CheckMate057/ CheckMate017 开始的非常早，早在 2017 年 ESMO 就报道了患者三年生存获益情况，CheckMate057/ CheckMate017 成功使得纳武单抗成功被 FDA 获批上市和 NCCN 推荐，这两项研究非常重要，以至于今天这两项研究依然是 NCCN 推荐纳武单抗的参考文献。相信大部分读者能发现 CheckMate057/ CheckMate017 在大多数报道都是一起讲的，因为这两项临床研究设计实际上都是针对一线化疗失败后的晚期非小细胞肺癌患者，而且试验的设计都一样：多西他赛 75 mg/m2，3 周为一疗程；纳武单抗为 3 mg/kg，每两周为一周期直至疾病进展或毒性不能耐受，主要研究终点为总生存，次要研究终点包括有效率、无进展生存时间、安全性和 PD-L1 表达与疗效的相关性等。CheckMate057 和 CheckMate017 区别在于 CheckMate057 是针对的腺癌的 3 期临床试验，CheckMate017 是鳞癌的 3 期临床试验。各类报道往往将这两项研究结果汇总来探讨纳武单抗在晚期 NSCLC 二线治疗的效果。CheckMate057/ CheckMate017 虽然研究起步时间很早，但结果也在历久弥新，2019 年 9 月 7 日至 10 日，世界肺癌大会（WCLC）CheckMate 017/057 的汇总五年总生存（OS）数据发布，随后在 JCO 发布了其相关的结果。图：CheckMate057/ CheckMate017:5 年中位 OS 结果（图源：作者）图：A-E 分别为：全部人群的 OS，鳞癌的 OS，非鳞癌 OS，PD-L1>1% 人群 OS，PD-L1<1% 人群 OS（图源：参考文献 2）CheckMate078 研究是第一个以中国人群为主的免疫检查点抑制剂的临床研究，验证了纳武利尤单抗在东亚人群中的卓越疗效和安全性。正是基于这项研究的结果，中国药品监督管理局于 2018 年 6 月 15 日批准了纳武利尤单抗应用于晚期 NSCLC 的二线治疗并上市。CheckMate078 是一项多中心、随机 III 期研究，比较了纳武利尤单抗与多西他赛在含铂双药化疗治疗后出现疾病进展的 IIIb/IV 期 EGFR 和 ALK 阴性的 NSCLC 患者中的疗效与安全性。研究入组人群主要为中国患者，同时入组少量俄罗斯和新加坡患者，按 2:1 随机分配接受纳武单抗或多西他赛治疗，至疾病进展或发生不可耐受的毒性。主要研究终点为总生存期（OS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、至治疗失败时间（TTF）、各亚组疗效、治疗相关不良事件（AE）发生率，以及通过肺癌症状量表评估的疾病相关症状恶化率。CheckMate078 研究证实纳武单抗在东亚人群中取得的结果确切，纳武利尤单抗对比多西他赛，显示出显著的生存获益，最短随访 8.8 个月时，两组的中位 OS 分别为 12 和 9.6 个月，中位 PFS 均为 2.8 个月，纳武利尤单抗使疾病进展风险降低 23%。另外两项次要终点，ORR 和中位缓解持续时间（mDOR），纳武利尤单抗也显示出更好的效果。并且，在鳞癌和非鳞癌患者、不同 PD-L1 表达水平的患者均能获益。图：CheckMate 078 试验设计（图源：参考文献 1）图：CheckMate 078 OS 研究结果和亚组分析（图源：参考文献 1）CheckMate870- CheckMate078 的延伸CheckMate078 为纳武利尤单抗在中国确立了其在晚期 NSCLC 患者中二线标准治疗的地位。CheckMate078 研究作为注册研究，患者入组有较多限制，比如排除了乙型肝炎病毒（HBV）感染患者，并要求入组患者为 EGFR/ALK 阴性。现实情况是我国是乙肝的高发和 EGFR 突变发生率较高的国家。CheckMate870 研究是选择在我国二/三线治疗的患者入组的一个真实世界单臂研究，这项研究纳入了乙肝患者、部分 EGFR 突变患者。该研究剂量设计调整为纳武单抗 240 mg（输注 30 分钟）q2w 固定剂量输注方案（注：CheckMate078 为 3 mg/kg q2w）。2020 年美国癌症研究协会 (AACR)会议上 CheckMate870 主要研究者陆舜教授报告了 CheckMate870 的初步结果，在 CheckMate870 研究的所有患者中，3-4 级治疗相关不良反应发生率为 13%，由 3-4 级治疗相关不良反应导致的停药率为 2.0%。中位随访时间 9.6 个月时，所有接受治疗的患者 6 个月 OS 率为 75%（95%CI 70-79），mPFS 为 3.7 个月（95%CI 3.1-3.9），34% 的患者在 6 个月时无进展。HBV 感染患者整体比非 HBV 感染患者略微较差一些，提示 HBV 感染患者本身可能是免疫缺陷的人群。所有接受治疗的患者 ORR 为 15.5%，HBV 感染患者与非 HBV 感染患者的 ORR 分别为 17.6% 和 15.4%。HBV 感染患者与非 HBV 感染患者的中位 OS 均未达到，6 个月 OS 率分别为 82% 和 75%。EGFR 突变阳性 NSCLC 患者方面，研究发现，EGFR 突变阳性患者与阴性患者的 ORR 分别为 14.7% 和 14.2%，6 个月 OS 率分别为 85% 和 74%。从这些角度考虑，EGFR 突变阳性晚期 NSCLC 患者对比 EGFR 突变阴性的患者，使用纳武利尤单抗治疗的疗效是相当的。CheckMate870 证实了纳武利尤单抗 240 mg 固定剂量 30 分钟输注，对于国人来说安全性良好。对于既往接受过 1-2 线系统治疗后进展的中国晚期 NSCLC 患者，包括 HBV 感染和 EGFR 突变的患者在内，纳武利尤单抗 240 mg 固定剂量、30 分钟输注是一种重要的治疗选择。CheckMate153-纳武单抗 stop or go?CheckMate153 临床研究的目的是验证纳武单抗 stop or go（停药 or 维持）。该临床研究的设计为：252 例既往经治的转移性非小细胞肺癌患者，所有患者首先接受 3 mg/kg 的纳武单抗，每两周治疗一次，持续 1 年。患者接受 1 年纳武单抗治疗后随机分为两组：继续纳武单抗治疗组 (A 组) 以及观察组 (B 组)，两组分别入组 127 例和 125 例患者，并组成 ITT 分析人群。研究的主要终点为安全性，次要研究终点为 PFS 和 OS。研究前 24 个月，每 8 周进行一次疗效评估，随后每 12 周进行一次疗效评估。图：CheckMate153-临床设计（图源：参考文献 3）图：CheckMate153 汇总结果: 左为 PFS 结果，右为 OS 结果（图源：参考文献 3）图：左为初始治疗 PR/CR 患者 PFS 结果；右为初始治疗后 SD 患者结果图：左为初始治疗 PR/CR 患者 OS 结果；右为初始治疗后 PD 患者结果CheckMate153 结果从总体上看所有患者继续使用纳武单抗在 PFS 和 OS 都有获益，但在亚组分析中使用纳武单抗后 SD 和 PD 患者在 PFS 和 OS 上均未发现统计学差异的获益，所以 CheckMate153 仅能证实初始使用纳武单抗有效的患者持续治疗比治疗 1 年停药效果更好。CheckMate153 最终结论：既往接受过纳武利尤单抗且达到 CR/PR 的患者，可继续进行免疫治疗。与 1 年治疗相比，连续使用纳武利尤单抗可带来更好的生存获益，且具有可接受的安全性。CheckMate227&CheckMate 9LA-晚期 NSCLC 一线新征程CheckMate026 失败并没有阻挡纳武单抗挑战晚期 NSCLC 一线治疗地位的雄心。由于来自同一公司大名鼎鼎的 CTLA-4 抑制剂 Y 药（Ipilimumab，伊匹单抗，尚未在国内上市），同样有进军肺癌的雄心，在这种情况下「OY 联合治疗」成为一种新的可能。在 CheckMate012 初步探索了纳武利尤单抗联用伊匹木单抗在晚期 NSCLC 中的疗效与安全性后，为了保险起见，O 药联合 Y 药开展了 CheckMate227&CheckMate9LA 两项临床研究挑战晚期 NSCLC 的一线化疗治疗地位。CheckMate227 试验设计：纳武单抗+伊匹单抗 vs. 化疗CheckMate9LA 试验设计：纳武单抗+伊匹单抗+化疗 2 个周期组 VS. 化疗治疗组 4 个周期（培美曲塞可维持治疗）2021 ASCO 报告了 CheckMate9LA 研究 2 年随访数据更新，截至 2021 年 2 月 18 日，在对 OS 进行中位至少 24.4 个月的随访后，结果显示，两组患者中位 OS 分别为 15.8 个月和 11.0 个月 [HR = 0.72（95%CI 0.61-0.86）]；2 年 OS 率分别为 38% 和 26%。两组患者的中位 PFS 分别为 6.7 个月与 5.3 个月 [HR = 0.67（95%CI 0.56-0.79）]；疾病进展的患者中分别有 8% 和 37% 接受了后续免疫治疗。两组患者的 ORR 分别为 38% 和 25%。无论 PD-L1 表达水平和病理类型如何，均可以观察到临床获益。在 NIVO+IPI+化疗组中，分别有 92% 和 48% 的患者出现任意级别和 3-4 级治疗相关不良事件，而这一数字在单纯化疗组分别为 88% 和 38%。相比临床研究还算相对平坦的 CheckMate9LA 而言，CheckMate227 可谓命途多舛，期间因为各种原因 CheckMate227 多次更改试验设计，这导致很多文献和文章内容出现矛盾，笔者翻阅大量资料才大概明白其中的历程，总之最终的试验设计非常复杂、激进， TMB（≥ 10） 为生物标志物加入最后的研究终点，详细试验设计如下图。
TMB 最终在 Checkmate227 折戟。在 2018 年下半年 Checkmate227 中证明了双免联合治疗组在 TMB（≥ 10）PFS 上显著优于化疗，BMS 随即向 FDA 递交了纳武单抗和 Y 药的补充许可。然而还未到半年，在 2019 年 3 月，新数据显示肿瘤 TMB 水平高或低的患者的 OS 没有差异，BMS 与 FDA 讨论后已撤回了其许可。CheckMate227 part2 没有达到主要研究终点 OS，研究失败。最终的结果为：非鳞癌患者的 mOS 为 18.83 个月 vs 15.57 个月 ，HR=0.86 ；95% CI 0.69-1.08 ；鳞癌患者的 mOS 为 18.27 个月 vs 11.96 个月， HR 0.69；95% CI 0.5-0.97。最终 Checkmate -227 part1 还是扳回一城，2019 年 BMS 公司宣布 CheckMate-227 part1a 达到了该研究的联合主要终点 OS（mOS 17.1 月 vs 14.9 月）。对于 PD-L1 ≥ 1% 的患者，双免疫联合治疗组 3 年生存率达到 33%，而化疗组为 22%，这意味着 1/3 的晚期 NSCLC 患者生存时间超过 3 年。而对于 PD-L1＜1% 的患者 3 年生存率也达到了 34%，证实了无论 PD-L1 表达如何，双免疫联合治疗都比现有的传统化疗要好。另外，PD-L1 ≥ 1% 的患者在治疗 3 年后仍对双免疫联合治疗响应的有 38%，而化疗组仅为 4%。但是非常可惜的是，可能因为 CheckMate-227 part2 研究的失败，FDA 没有认可 Checkmate -227 part1b 的结果，仅批准了 OY 双免疫联合治疗用于 PD-L1 阳性的患者。通过 CheckMate227&CheckMate 9LA 这两项试验汇总分析，笔者认为纳武单抗和 Y 药联合治疗未来在无敏感突变的晚期 NSCLC 治疗占有重要一席是毋庸置疑的。在 TMB 在 OS 结果折戟后，PD-L1 分层也没有很好预测到 OY 联合优势人群（PD-L1 ≥ 1% 的 3 年 OS 率 33% vs PD-L1＜1% 的 3 年 OS 率 34%），所以总体来说 TMB 和 PD-L1 都不是 OY 联合治疗的很好的 biomaker。在筛选 OY 联合治疗合适人群还需要很长的路要走，但从总体的亚组分析中，鳞癌治疗效果较好，如果患者有条件，笔者更推荐鳞癌的患者使用 OY 联合治疗。 CheckMate331 和 CheckMate032—O 药小细胞肺癌探索CheckMate331 研究设计为小细胞肺癌患者二线化疗 vs 纳武单抗临床研究，结果纳武单抗无论在 PFS 还是 OS 均未显示出有优势，亚组分析中以 PD-L1 表达为基线将患者分为 CPS >1% 和 CPS < 1% 两组中纳武单抗治疗和化疗患者 OS 在两组中均无显著差异。这说明无论患者 PD-L1 表达量如何，两组治疗均不影响患者总生存时间。总体来说，CheckMate331 纳武单抗在小细胞肺癌全面溃败，纳武单抗在 FDA 的快速审批获得的 SCLC 二线适应症也因此撤销。另一项小细胞研究 CheckMate032 临床研究设计为患者二线纳武利单抗联合伊匹单抗 vs 纳武单抗，最终 CheckMate032 联合组 PFS 优势也没有转化成 OS 获益，试验失败。图：CheckMate331 的 OS（图 A）和 PFS（图 B）结果，（图源：参考文献 7）图：CheckMate032 的 PFS（图左）和 OS（图右）结果，（图源：参考文献 8）参考文献 1. Wu YL, et al. .Nivolumab Versus Docetaxel in a Predominantly Chinese Patient Population With Previously Treated Advanced NSCLC: CheckMate 078 Randomized Phase III Clinical Trial. J Thorac Oncol. 2019 May;14(5):867-875. doi: 10.1016/j.jtho.2019.01.006. Epub 2019 Jan 17.2. Borghaei H, et al. Five-Year Outcomes From the Randomized, Phase III Trials CheckMate 017 and 057: nivolumab Versus Docetaxel in Previously Treated Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2021 Mar 1;39(7):723-733. doi: 10.1200/JCO.20.01605. Epub 2021 Jan 15. Erratum in: J Clin Oncol. 2021 Apr 1;39(10):1190.3. Y. Cheng,Y , et al. P1.04-010 CheckMate 870: An Open-label Safety Study of nivolumab in Previously Treated Patients With Non-Small Cell Lung Cancer in Asia[J].Journal of thoracic oncology: official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer,2017,12(11):S1976-S19764. David M. Waterhouse ,et al. Continuous Versus 1-Year Fixed-Duration nivolumab in Previously Treated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: CheckMate 153.Journal of Clinical Oncology. Published online September 10, 2020.5. Carbone DP,et al. First-Line nivolumab in Stage IV or Recurrent Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2017 Jun 22;376(25):2415-2426.6. Martin Reck, et al. First-line nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) plus two cycles of chemotherapy (chemo) versus chemo alone (4 cycles) in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Two-year update from CheckMate 9LA. 2021 ASCO, abs 9000.7. Spigel DR,et al. Second-line nivolumab in relapsed small-cell lung cancer: CheckMate 331☆. Ann Oncol. 2021 May;32(5):631-641.8. Ready NE,et al.Nivolumab Monotherapy and Nivolumab Plus Ipilimumab in Recurrent Small Cell Lung Cancer: Results From the CheckMate 032 Randomized Cohort. J Thorac Oncol. 2020 Mar;15(3):426-435.
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