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重点难点 掌握 原发性甲旁亢的典型临床表现和诊断原则，高钙危象的处理原则 熟悉 高钙血症发生的病理生理机制 了解 原发性甲旁亢的治疗原则 概述 · 原发性甲旁亢由甲状旁腺的原发病变所致 · 病理学表现以单个甲状旁腺腺瘤最常见 · 有高甲状旁腺激素、高钙血症及低磷血症 · 临床表现轻重不一，可累及多个系统 原发性甲状旁腺功能亢进症（primary hyperparathyroidism），简称原发性甲旁亢，为甲状旁腺的原发病变引起甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）分泌过多所致的一组临床症候群。流行病学原发性甲旁亢是一种相对常见的内分泌疾病，国内尚缺乏相关的流行病学数据。根据国外的报道，其患病率高达1/500~1/1000。本病女性多见，男女性别比约为1:3，大多数患者为绝经后女性，但可发生于任何年龄。儿童期发病少见，若为该年龄段发病者，应考虑遗传性内分泌疾病的可能性。疾病类型大多数原发性甲旁亢为散发性，少数为家族性或为某些遗传性综合征的表现之一，即有家族史或作为某种遗传性肿瘤综合征的一部分。具体类型如下：家族性甲旁亢或遗传性肿瘤综合征多为单基因疾病，由抑癌基因失活或原癌基因活化所致；散发性甲旁亢甲状旁腺腺瘤或腺癌大多为单克隆性的新生物，由某一个甲状旁腺细胞中原癌基因和（或）抑癌基因发生变异所致，但其原因并不完全清楚，少数患者在发病前数十年有颈部外照射史，或有锂剂使用史。病因原发性甲旁亢的病理学表现包括甲状旁腺腺瘤、增生、腺癌等，大部分病因未明。甲状旁腺腺瘤或腺癌多为单克隆性的新生物，由某一个甲状旁腺细胞中原癌基因和（或）抑癌基因发生变异所致，但其原因并不完全清楚。基本病因腺瘤为最常见的病理类型，国外文献报道占80%~85%，国内文献报道占78%~92%。大多为单个腺体受累，少数为2个或2个以上腺体受累，肿瘤体积一般较小。部分腺瘤细胞中存在染色体的缺失。细胞周期蛋白D1（CCND1）基因是最早被确认的甲状旁腺原癌基因，约有20%~40%的甲状旁腺腺瘤中存在CCND1的过度表达，可能与DNA重排有关。部分腺瘤组织中可见抑癌基因MEN1的体细胞突变。增生国外文献报道占10%~15%，国内文献报道占8%~18%，一般4个腺体都增生肥大，也有以一个增大为主，有时增生组织周围可形成假包膜，易误认为甲状旁腺多发腺瘤，目前尚无公认的区分腺瘤和增生的形态学标准。腺癌少见，国外文献报道占不足1%，国内文献报道占3%~7%，肿瘤体积一般较腺瘤大，转移以肺部最常见，其次为肝脏和骨骼。抑癌基因HRPT2突变参与散发性甲状旁腺癌的发生。囊肿可分为功能性甲状旁腺囊肿和非功能性甲状旁腺囊肿两种，囊肿液体清亮或浑浊，需与甲状旁腺瘤或腺癌的囊性变进行鉴别。原发性甲旁亢的病情程度不同，临床表现轻重不一，其临床表现可累及机体的多个系统。本病起病缓慢，有的以反复发生肾结石而被发现，有的以骨痛为主要表现，有的以高钙血症相关临床表现起病，有的以多发性内分泌腺瘤病（multiple endocrineneoplasia，MEN）而被发现，也有的始终无临床症状。典型症状非特异性症状骨骼常表现为全身性、弥漫性、逐渐加重的骨骼关节疼痛，承重部位骨骼的骨痛较为突出。病程较长的患者可出现骨骼畸形。患者可有身高变矮，轻微外力引发病理性骨折，或出现自发性骨折。纤维囊性骨炎好发于颌骨、肋骨、锁骨及四肢长骨，病变部位容易发生骨折，四肢较大的纤维囊性骨炎病变可能被触及并且可有压痛。患者的活动能力明显降低，甚至活动受限。牙齿松动或脱落。泌尿系统患者常出现烦渴、多饮、多尿；反复发生的多发性泌尿系结石可引起肾绞痛、输尿管痉挛、血尿，甚至尿中排沙砾样结石等。患者还易反复罹患泌尿系感染，少数病程长或病情重者可以引发肾功能不全。高钙血症相关临床表现症状的出现与血钙升高的程度、速度、持续时间及病人的耐受性有关。· 消化系统：可有纳差、恶心、呕吐、消化不良、便秘等症状，也可出现顽固性、多发性的消化性溃疡。部分患者可伴发急性和慢性胰腺炎，慢性胰腺炎是临床上诊断甲旁亢的一个重要线索。· 心血管系统：高钙血症可以引起血压升高、心动过速或过缓、ST段缩短或消失，Q-T间期缩短，严重高钙血症患者可出现明显的心律失常。· 神经肌肉系统：高钙血症患者可出现淡漠、消沉、烦躁、反应迟钝、记忆力减退，严重者甚至出现幻觉、躁狂、昏迷等中枢神经系统症状。患者易出现四肢疲劳、肌无力、肌肉疼痛、肌肉萎缩、腱反射减弱。高钙危象伴随症状原发性甲旁亢常为MEN的一个组成部分，可与垂体瘤和胰腺内分泌肿瘤同时存在，即MEN1型；也可与嗜铬细胞瘤和甲状腺髓样癌同时存在，即MEN2A型。因此，当同时或先后出现其他内分泌腺肿瘤或增生的临床表现时，需警惕MEN的可能性。原发性甲旁亢在临床上极易被忽略，当出现不明原因的骨痛、病理性骨折、尿路结石、血尿、尿路感染、高钙血症或顽固性的消化性溃疡等情况时，均应想到本病，并做相应检查加以确诊。就诊科室一般优先就诊于内分泌科。然而，由于原发性甲旁亢可累及多个系统，故可能因某个系统的临床症状表现明显，从而就诊于骨科、泌尿外科、消化科、普通外科等相关科室。当患者病情较重，存在中重度高钙血症，尤其是高钙危象时，应就诊于急诊科。在基层医院，若判断患者可疑原发性甲旁亢，应及时转诊至上级医院。诊断流程医生进行病史询问，包括有无相关临床症状、是否存在其他疾病、用药史、家族史，进行相关的体格检查和检验检查。医生根据患者的临床表现和检查结果，作出诊断，并进行病因学评估和筛查。诊断依据根据病史、骨骼病变、泌尿系结石和高钙血症的临床表现，结合高钙血症、低磷血症、高PTH血症、血碱性磷酸酶（ALP）增高、尿钙增高的实验室检查结果，可做出定性诊断。特别是早期无症状的患者，血PTH增高伴有高钙血症是原发性甲旁亢的重要诊断依据。定性诊断明确后，可通过超声波、颈部和纵膈CT、放射性核素扫描等检查，判断甲状旁腺病变的部位，从而实现定位诊断。相关检查体格检查生长发育情况、血压、心率、神经系统相关检查、皮肤和指（趾）甲、牙齿检查等。实验室检查血钙多数患者血钙水平可呈现持续性增高或波动性增高，少数患者血钙值持续正常。血磷低磷血症是本病的生化特征之一。如出现高磷血症常提示肾功能不全或磷摄入量过高。尿钙和尿磷包括24小时尿钙和尿磷、尿钙和尿磷排泄率等，一般情况下，患者尿钙排泄增多。血PTH血ALP血ALP增高是本病的另一个特征，往往提示存在骨骼受损。骨转换标志物骨钙素、I型原胶原N末端前肽或I型胶原C末端交联肽等标志物的水平升高。血维生素D常有维生素D缺乏，合并佝偻病或骨软化症时可能伴有严重的维生素D缺乏。其他血生化指标影像学检查骨骼X线检查放射性核素骨显像是一种灵敏度高、可显示骨骼病变的核医学功能影像技术，能够比其他放射学检查更早发现病灶。泌尿系统影像学15%~40%的患者可发生泌尿系结石，泌尿系统的X线、CT或核磁共振检查有助于诊断。定位检查甲状旁腺超声波检查有助于了解病变情况和术前定位，并可在超声波引导下进行甲状旁腺病灶穿刺液PTH测定。甲状旁腺放射性核素显像甲状旁腺动态显像是用于定位诊断的核医学功能影像技术。颈部和纵膈CT或核磁共振对甲状旁腺病灶（多为腺瘤）的定位诊断有所帮助，用于判断病变的具体位置、病变与周围组织结构之间的关系以及病变本身的形态学特征。鉴别诊断主要包括与其他类型甲旁亢的鉴别及相关临床表现的鉴别诊断。与其他类型甲旁亢的鉴别 继发性甲旁亢是指甲状旁腺受到血钙降低的刺激而分泌过量的PTH以提高血钙的一种慢性代偿性临床综合征，其血钙水平为降低或正常。常见的原因有慢性肾功能不全、维生素D缺乏、肠吸收不良综合征、妊娠和哺乳等。三发性甲旁亢是在长期继发性甲旁亢的基础上，受到强烈和持久刺激的甲状旁腺组织已发展为功能自主的增生或腺瘤，血钙水平超出正常，常需要手术治疗。异位PTH综合征指由某些非甲状旁腺肿瘤自主分泌过多的PTH所引起的甲旁亢。导致异位PTH综合征的肿瘤有肺癌、卵巢癌、胰腺癌、肝癌、甲状腺乳头状癌等。高钙血症的鉴别若PTH降低，考虑恶性肿瘤、结节病、甲状腺功能亢进症、维生素D中毒等原因；若PTH正常或升高，需排除与噻嗪类利尿剂或锂制剂使用相关的高钙血症。骨骼病变的鉴别有骨痛、骨折或骨畸形表现的患者需要与原发性骨质疏松症、佝偻病或骨软化症、肾性骨营养不良、骨纤维异常增殖症等疾病鉴别。原发性甲旁亢的治疗包括手术治疗和药物治疗。外科手术效果确切，为首选治疗方法。若高钙血症极轻微，或高龄、不能耐受手术者，可选择药物治疗。急性期治疗对于中重度高钙血症和高钙危象的患者，需即刻进行治疗，应采取各种措施有效降低血钙水平。高钙血症造成的各个系统功能紊乱会影响病因治疗，高钙危象可危及生命，短期治疗通常能有效地缓解急性症状、避免高钙危象造成的死亡，争取时间确定和去除病因。治疗原则包括扩容、促进尿钙排泄、抑制骨吸收等。扩容、促进尿钙排泄需要首先使用生理盐水补充细胞外液容量，纠正脱水，并通过增加肾小球钙的滤过率及降低肾脏近、远曲小管对钠和钙的重吸收，使尿钙排泄增多。细胞外液容量补足后可使用呋塞米，抑制钠和钙的重吸收，促进尿钙排泄，同时防止细胞外液容量补充过多。抑制骨吸收此类药物早期使用可显著降低血钙水平，并可避免长期大量使用生理盐水和呋塞米造成的水、电解质紊乱。双膦酸盐静脉使用双膦酸盐是迄今为止最有效的治疗高钙血症的方法，包括帕米膦酸钠、唑来膦酸钠等；降钙素起效快，不良反应少，但效果不如双膦酸盐显著，不适于长期用药。多适用于高钙危象患者，短期内可使血钙水平降低，用于双膦酸盐起效前的过渡期。其他对于上述治疗无效或不能应用上述药物的高钙危象患者，还可使用低钙或无钙透析液进行腹膜透析或血液透析，治疗顽固性或肾功能不全的高钙危象，可达到迅速降低血钙水平的目的。一般治疗注意饮食中钙摄入要均衡，避免高钙饮食，并适量多饮水，保证充足的入量。避免剧烈运动，做好生活护理，防止骨折发生。避免应用导致血钙升高的药物，如噻嗪类利尿剂、锂剂等。药物治疗由于个体差异大，用药不存在绝对的最好、最快、最有效，除常用非处方药外，应在医生指导下充分结合个人情况选择最合适的药物。对于不能手术或不愿意接受手术的原发性甲旁亢患者，药物治疗的目的是控制高钙血症、减少甲旁亢相关的并发症，药物包括双膦酸盐、雌激素替代治疗、选择性雌激素受体调节剂及拟钙化合物。双膦酸盐能够抑制骨吸收，减少骨丢失。建议有骨量减少症或骨质疏松症但不能手术治疗的患者使用。可增加骨密度，但其增加幅度不如接受手术治疗者，常用药物为阿仑膦酸钠，亦可应用静脉双膦酸盐制剂。雌激素雌激素能够抑制骨转换，减少骨丢失。短期雌激素替代治疗主要适用于无雌激素禁忌证的绝经后女性患者，可提高骨密度，不升高血钙浓度。选择性雌激素受体调节剂主要用于治疗绝经后女性的骨质疏松症。目前仅在无症状的原发性甲旁亢患者中开展了小型的临床试验。拟钙化合物能激活甲状旁腺上的钙敏感受体，从而抑制PTH分泌，降低血钙。尤其适用于不能接受手术并且高钙血症相关的症状明显或血钙明显升高者。手术治疗手术治疗是原发性甲旁亢的首选治疗方法，手术指征有以下几点：· 无症状的患者合并任何一种情况：明显的高钙血症，血钙较正常上限升高超过0.25 mmol/L；肾脏损害；任何部位骨密度值低于峰值骨量2.5个标准差（T值< 2.5），和（或）出现脆性骨折；年龄<50岁；不能接受常规随访。不符合上述手术指征的患者，是否需要手术治疗尚存在争议。手术治疗需要依据个体化原则，可依据患者年龄、预期寿命、手术风险、手术意愿、靶器官损害风险等因素综合考虑。血钙水平是判断治疗效果的主要指标，特别是判断手术成功与否的重要标准。手术成功者，高钙血症和高PTH血症被纠正，不再形成新的泌尿系结石，术后1~2周骨痛开始减轻，6~12个月症状明显改善，骨结构修复需1~2年或更久。然而，已形成的泌尿系结石不会消失，已造成的肾功能损害也不易恢复。部分患者高血压程度可能较治疗前减轻或恢复正常。并发症急性期并发症主要是中重度高钙血症和高钙危象相关的并发症，严重者可有恶性心律失常、心跳骤停、脱水、意识障碍、急性肾功能不全、休克等。需要早识别、早诊断、早救治。处理原则为扩容、促进尿钙排泄、抑制骨吸收等。慢性并发症骨骼病变可出现骨痛、病理性骨折或出现自发性骨折。泌尿系统可出现结石、肾功能不全等。消化系统可出现长期便秘、腹痛、慢性胰腺炎等。心血管系统可出现高血压、心律失常等。因此，正确识别本病，及时治疗，减轻高钙血症和高PTH血症对机体各个系统的损伤，是治疗并发症的关键所在。复发由于手术遗漏、病变甲状旁腺异位、甲状旁腺增生切除不足或甲状旁腺癌而出现的复发或不缓解者约为10%，通常需要再次手术治疗。患者需正确认识和对待本病，积极配合医嘱，选择手术治疗或规律服药，定期监测血钙和血PTH水平，定期到医院复诊和随访。家庭护理卧床患者要加强翻身，预防压疮。翻身动作要轻柔，避免新发骨折。已发生骨折者，要绝对卧床，抬高患肢，注意骨折部位血液循环。家属也要知晓患者病情和治疗方案，了解定期检查和随访的重要性。日常生活管理合理膳食，注意饮食中钙摄入要均衡，避免高钙饮食，并应适当多饮水。适量运动，避免骨折。规律生活，保持心情舒畅。避免使用可能引起血钙升高的药物。日常病情监测定期到医院进行血钙、血磷、血PTH、尿钙、肾功能检查。特殊注意事项对于卧床的患者，若病情允许，应尽早活动，以避免和减轻长期卧床造成的高钙血症。高钙血症是原发性甲旁亢的主要临床特征，应及时到医院就诊，注意早期识别和诊断本病。原发性甲旁亢常为MEN的一个组成部分，可与垂体瘤和胰腺内分泌肿瘤同时存在；也可与嗜铬细胞瘤和甲状腺髓样癌同时存在。因此，当进行本病诊断时，需注意有无其他临床表现或实验室检查异常，警惕MEN的可能性。预防原发性甲旁亢的病因尚未完全明确，可能与抑癌基因和（或）原癌基因变异有关。因此，针对本病的预防，主要是对于各种急、慢性并发症的预防，早期识别和早期诊断是关键。由于患者常因某个系统的突出表现而就诊于非内分泌科室，故应该加强医护人员的培训，提高对于本病的认识，避免误诊或漏诊。患者若出现不明原因的骨痛、病理性骨折、尿路结石、血尿、尿路感染、高钙血症、顽固性的消化性溃疡等情况时，也应及时就诊。参考资料 [1]中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会, 中华医学会内分泌分会代谢性骨病学组. 原发性甲状旁腺功能亢进症诊疗指南[J]. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂, 2014, 7(3): 187-198.[2]陈家伦. 临床内分泌学. 第1版[M]. 上海: 上海科学技术出版社, 2011: 1365-1370.[3]葛均波, 徐永健, 王辰. 内科学. 第9版[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2018: 713-715.
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内科学 内科学在临床医学中占有极其重要的位置，它是临床医学各科的基础学科，所阐述的内容在临床医学的理论和实践中有其普遍意义，是学习和掌握其他临床学科的重要基础。它涉及面广，包括呼吸、循环、消化、泌尿、造血系统、内分泌及代谢、风湿等常见疾病以及理化因素所致的疾病。与外科学一起并称为临床医学的两大支柱学科，为临床各科从医者必须精读的专业。
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