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随着分子生物学技术的不断进步，疾病的研究已很大程度上进入了基因的层面。基因相关知识也已逐渐渗入了日常病理诊断工作中。《J Clin Pathol》杂志有个名为《Gene of the month》的专栏，近日刊发了加拿大多伦多大学专家Zyle、Hodgson对FH基因的相关综述。为帮助大家更好的了解相关知识，并指导临床实践，我们将该文要点编译介绍如下。FH基因编码的蛋白为延胡索酸水合酶（fumarate hydratase，FH），在三羧酸循环中发挥重要作用。FH基因致病性突变、及因此所致的FH合成缺陷，导致诸多代谢产物的改变、信号通路的异常，其中很多会促进肿瘤生成，这也是FH基因种系突变与某些肿瘤发生风险升高有关的原因。功能状态下，FH蛋白为同源四聚体，位于线粒体或胞质内，其定位的不同是由于转录产物的不同所致。胞质内的FH蛋白可转移到细胞核内、参与DNA损伤的修复。胞质内的FH对尿素循环功能的正常维持也有重要意义。FH基因出现双等位致病性种系突变的情况罕见，可导致延胡索酸尿，是由于延胡索酸无法有效转化为苹果酸所致。受累患者尿中延胡索酸水平高，血清中可检出三羧酸循环代谢中其他指标的异常。这类患者在新生儿期可有多种其他生理缺陷、发育缺陷，文献中仅有极少数活过儿童期的报道。FH基因中，推测致癌错义突变最常见于4、5、7、8号外显子，FH缺陷细胞失去延胡索酸代谢能力，使其在胞质内蓄积并引发一系列代谢异常，同时引发其他致癌性改变。也正是因为FH缺陷的情况下，胞质内大量延胡索酸蓄积，进而导致胞质内2-succinocysteine（2-SC，一种改组的半胱氨酸，是因FH失活致延胡索酸异常富集而形成的产物）过表达，所以可以通过免疫组化检测2-SC来替代性证明FH缺陷。图1. 本例为FH缺陷性平滑肌瘤病例，免疫组化2-SC，肿瘤细胞胞质内弥漫、颗粒状表达，而背景中的内皮细胞、间质细胞、炎症细胞均无表达。FH基因杂合性致病性种系突变与常染色体显性遗传癌症易感综合征-遗传性平滑肌瘤病及肾细胞癌（hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma，HLRCC）综合征有关。这种情况下常见多发皮肤平滑肌瘤、侵袭性肾细胞癌，在女性则多见年龄较轻出现、有症状的子宫平滑肌瘤。与FH作为肿瘤抑制因素一致的是，HLRCC患者体内的所有组织中FH基因仅一个拷贝有功能，如果这一有功能的基因发生突变或功能缺失，则引发肿瘤发生过程。符合该综合征临床诊断标准的患者，100%可查见FH的致病性突变；不过，罕见情况下的大片段外显子缺失需多重连接探针扩增技术（multiplex ligation-dependent probe amplification）才能检出。有证据表明，截短突变相比错义突变来说，临床表现相对轻，推测是因为错义突变影响更为显著所致。FH缺陷性肾细胞癌几乎总是发生于前述HLRCC综合征的情况下，但也可有因为FH两条等位基因均出现功能缺失而发生的散发病例。HLRCC综合征情况下出现FH缺陷性肾细胞癌的几率15-30%，且综合征情况下的这一肿瘤一般年龄较轻、临床生物学行为具有侵袭性，有研究称在中位随访时间16个月时，这类患者已有50%死亡。组织学上，该肿瘤常在同一病变内出现多种结构特征，最常见为乳头状结构，但并非总是出现。其他特点还有较大的嗜酸性、包涵体样核仁，但也表现不一。少见形态亚型还有：特征性的低级别、嗜酸性细胞，伴低分化病灶的管状囊性结构。鉴于FH缺陷性肾细胞癌的细胞核特征，且多有乳头状结构，因此以往将其归为2型乳头状肾细胞癌。免疫组化方面，FH一般缺失，但部分病例中会有阳性表达，这是因为有无功能性FH蛋白存在所致；免疫组化2-SC阳性表达可用于辅助诊断。图2. FH缺陷性肾细胞癌。本例中可见巢状结构及实性结构，胞质丰富、嗜酸性，可见单个大核仁。免疫组化FH在瘤细胞是缺失的，但背景中的内皮细胞阳性，可作为内对照。普通人群中，子宫平滑肌瘤患者有FH缺陷的情况罕见。与FH缺陷性肾细胞癌不同的是，FH缺陷性子宫平滑肌瘤患者很多并没有潜在的种系突变。HLRCC综合征的情况下，受累患者一般较早出现、且有症状的平滑肌瘤，常需早期手术干预。与FH缺陷性肾细胞癌相同的是，FH缺陷性子宫平滑肌瘤也会有某些特征性形态学表现：相比其他平滑肌瘤来说，出现合胞体型（symplastic-type）细胞核非典型的几率更高，容易被误判为平滑肌肉瘤。更有特异性的特征还有：血管外皮瘤样（鹿角状）血管、腺泡型间质水肿、嗜酸性胞质内小球、大而嗜酸性的核仁。不过，这些特征没有哪一个单独具有较好的诊断准确性，只是说在肿瘤内出现这些特征的时候应考虑到FH缺陷性肿瘤可能，尤其患者年龄较轻时更要重视。图3. FH缺陷性子宫平滑肌瘤。这一肿瘤的独特表现有：（A）细胞核显著异型性，单个显著核仁并伴核旁空晕，胞质内透明小体，（B）间质“腺泡型”水肿，（C）血管外皮瘤样（鹿角状）血管。这些特征可见于体细胞性FH异常的情况下，也可见于种系性FH改变的情况下。与FH缺陷性肾细胞癌一样，免疫组化FH和2-SC可用于这一肿瘤的诊断；但形态学和免疫组化无法区分FH是体细胞型突变、还是种系突变。因此，如相关形态学特征符合FH缺陷性子宫平滑肌瘤，即使免疫组化结果不支持，也应进行种系突变检测，因为已有研究发现FH或2-SC免疫组化均与FH突变分子检测结果无法完美匹配。FH缺陷性子宫平滑肌瘤并不意味着恶性风险的增加，但明确诊断这一肿瘤仍然极有意义，因为确诊后可建议相关患者做FH种系突变检查，以加强常规筛查、检出HLRCC相关肾细胞癌。皮肤平滑肌瘤来自有毛发皮肤内的立毛肌，并非总是与FH缺陷有关，也可发生于非综合征的情况下。不过，如多发、广泛的皮肤平滑肌瘤，则常为HLRCC综合征最显著的表现。综合征情况下的病例中，受累患者常表现为多个大体可见的斑块或结节，且男性多发。形态学方面，皮肤平滑肌瘤类似其他部位平滑肌瘤，但与HLRCC相关肾细胞癌及相关子宫平滑肌瘤不同的是，这种皮肤平滑肌瘤尚无明确的独特形态学表现。FH缺陷性皮肤平滑肌瘤为良性，但可导致显著临床症状，也可出现疼痛，尤其温度改变的情况下。与FH缺陷性子宫平滑肌瘤相似，多发性皮肤平滑肌瘤应提醒临床医师进行FH种系突变分子检测，以指导后续肾细胞癌的筛查。免疫组化2-SC可用于皮肤平滑肌瘤中FH缺陷的检查，但FH免疫组化的意义还有争议。如前所述，FH缺陷会影响诸多信号通路，因此与很多肿瘤的发生有一定相关性。罕见情况下，种系突变所致FH缺陷是恶性副神经节瘤、嗜铬细胞瘤的病因；其他FH缺陷相关肿瘤还有Leydig细胞瘤、HLRCC综合征患者中的膀胱癌及乳腺癌。子宫平滑肌肉瘤与HLRCC的关系还有争议，但大量研究均未能检出FH缺陷性平滑肌肉瘤。
Zyla RE, Hodgson A. Gene of the month: FH. J Clin Pathol. 2021;jclinpath-2021-207830. doi:10.1136/jclinpath-2021-207830 点击进入免疫组化小程序
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