慢性肾脏病高钾发生率高，降钾药物，知多少

我爱你文摘 2021-10-25

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血透患者的高钾问题，说她是“隐形的杀手”一点都不为过，最严重的就是悄然无息的离开，饮食控制是非常关键，降钾药物也是非常重要的降钾手段，来吧，盘点降钾药物，学习之旅正式开启！

高钾血症

高钾血症：一个“隐形的杀手”，终末期肾脏病(ESRD)患者常见并发症，死亡风高钾血症可诱发心律失常(arrhythmia)，增加患者的危险。

规律的间歇性血液透析仍会导致血钾水平的异常波动，部分患者在透析前可能存在高钾血症，发生腹部抽筋、感觉异常、疲劳乏力等神经肌肉并发症，严重的甚至诱发心源性猝死等。同时，在血液透析过程中，因骤降的血钾水平极易引起心律失常等不良事件。

透析前高钾血症与维持性血液透析(MHD)患者的心血管事件和全因死亡密切相关。国外学者Kovesdy等发现，透析前血钾水平为4.6～5.3 mmol/L的MHD患者生存率最高。

透析间期高钾血症是MHD患者的急重症，同时亦是导致MHD患者猝死的高危因素。有研究报道，即使相对较轻的高钾血症也会增加MHD患者的全因死亡率。

高钾血症是CKD患者常见的并发症，其发生率随着患者肾小球滤过率(glomerular filtration rate,GFR)下降而增加，国外学者Weinberg等研究发现：当eGFR<30 ml/(min·1.73 m2)时，高钾血症发生率为6.9%。

降低MHD患者高钾血症发生风险的基本策略是减少钾的摄入和增加钾的排泄，根据高钾血症发生的机制，治疗措施主要为:

(1)限制食物和药物中钾的摄入;

(2)应用药物来对抗K+对心肌的毒副作用，如葡萄糖酸钙可以在短时间内起到稳定细胞膜的作用，但不会使血清K+浓度降低;

(3)促进K+的排泄，排泄途径包括向细胞内转移途径和向体外排泄途径。如葡萄糖+胰岛素、碳酸氢钠、β2受体激动剂均可以促进K+向细胞内发生转移；而向体外排泄又包括肾脏、胃肠道两种途径和血液净化治疗。其中增加透析频率是降低MHD患者高钾血症最有效的方案。然而，频繁的透析会增加ESRD患者的经济压力、焦虑程度和身体疲劳感等。

正常机体状况下，约90%的K+通过尿液排泄，仅有10%通过胃肠道排泄，因此，在维持钾稳态中肾脏起到了至关重要的作用。当CKD出现肾上腺皮质功能不足、急性肾损伤、慢性肾衰竭、肾小管疾病导致肾脏远曲小管钾稳态维持失衡，eGFR下降，致使K+通过尿液排泄能力显著下降，针对这类高钾血症的患者主要应用药物促进K+通过胃肠道排泄。

环硅酸锆钠

环硅酸锆钠（sodium zirconium cyclosilicate,SZC）是一种高选择性的阳离子交换剂，化学式为Na～1.5H～0.5ZrSi3O9·n H2O，在胃肠道通过氢、钠离子选择性捕获、交换钾离子，主要作用部位在胃肠道内，且不仅仅局限于结肠的交换的新型口服降钾药物，环硅酸锆钠散是一种无味口服粉末，与水混合形成悬浮液（不溶于水），口服后既不吸收也不代谢。已有临床研究表明，其可与食物一起服用。通过粪便的排泄率是摄入的99%。降钾能力是SPS的9.3倍，同时其特殊的不对称七元环结构使它的孔径与成分对K+的亲和力和离子选择性更强，约是SPS的125倍。它通过氢和钠交换钾和铵，从而增加K+的排泄。

【机理】体外试验显示，因其具有三维晶格结构，由锆、硅和氧组成，排列成阳离子结合孔，可以优先捕获钾离子。同时，阳离子结合孔阻止了镁、钙和钠等较小离子的结合，使环硅酸锆钠对钾离子保持较高亲和力。

环硅酸锆钠在胃肠道内结合钾离子以增加粪便中钾的排泄，降低胃肠道内游离钾的浓度，从而降低血钾水平。血钾降至正常范围后，肠道、血液两侧钾离子浓度恢复平衡。

2018年5月，美国FDA宣布批准阿斯利康公司的环硅酸锆钠散用于成人高钾血症的治疗。

2019年12月，中国国家药品监督管理局也批准环硅酸锆钠散用于治疗成人高钾血症。于2020年4月10日在我国获得上市许可。

2020年初，FDA和欧盟委员会分别在美国和欧盟地区批准其说明书更新，纳入针对接受长期血液透析的终末期肾脏病患者的高钾血症治疗剂量方案。

2020年中国慢性肾脏病患者血钾管理实践专家共识肯定了SZC在高钾血症患者中的应用，同时也指明了使用剂量及方法，降钾治疗推荐起始剂量为10 g,3次/d，持续48 h，在达到正常血清K+水平后，长期维持治疗建议起始5 g/d，按需上调至10 g/d或下调至5 g/隔日1次。

临床应用

列举两个国外研究：

Packham等纳入753例高钾血症患者，将其分为环硅酸锆钠不同剂量组及安慰剂组，分别给予1.25、2.5、5及10 g的环硅酸锆钠或安慰剂，观察48 h血钾水平变化情况。结果显示，48 h后，接受2.5 g环硅酸锆钠患者组的平均血钾水平从基线时的5.3 mmol/L下降到4.9 mmol/L，服用5和10 g环硅酸锆钠患者血钾水平分别下降到4.7和4.5 mmol/L。与安慰剂组(血钾水平>5.0 mmol/L)相比，除1.25 g组外，环硅酸锆钠其他各剂量组的血钾水平均显著低于安慰剂组，且不良反应发生率相当。该结果提示2.5、5和10g环硅酸锆钠均能在48 h内显著降低血钾水平。

Spinowitz等在全球范围选取751例血钾水平>5.1 mmol/L的患者，平均年龄65岁，其中eGFR<60 ml∙(min∙1.73m2)-1占74%，接受RAAS抑制剂治疗者占65%。所有患者均服用环硅酸锆钠，一日3次，每次10 g，持续24～72 h，直到血钾水平降至3.5～5.0 mmol/L。结果显示，746例(99%)患者达到正常血钾水平，并进入12个月的维持期，维持期间一日服用1次5 g环硅酸锆钠。在第3～12个月，平均血钾水平为4.7 mmol/L；88%和99%的参与者平均血钾水平分别达到5.1和5.5 mmol/L。达到正常血钾后，在无RAAS抑制剂大量变化的情况下，一日1次的环硅酸锆钠可维持正常血钾水平12个月。提示环硅酸锆钠可较好地控制血钾水平。

环硅酸锆钠安全性

李婧等研究发现：

环硅酸锆钠的耐受性比较好，恶心、便秘和腹泻是其最常见的不良反应。临床研究显示，这些不良反应并不严重，且发生率低于以往使用的聚苯乙烯磺酸钠。
目前尚未有接受环硅酸锆钠治疗的患者上报出现任何严重的胃肠道反应。
至于电解质变化，在相关临床研究中均未发现低镁血症，且低钾血症发生率较低。
有报道显示，服用环硅酸锆钠的患者出现了特殊的不良反应，如水肿、尿路感染和QTc间期延长。
然而，QTc间期延长是血钾水平急性降低的生理效应。QTc间期(0.03～10 ms)延长的临床意义不大，且环硅酸锆钠组与安慰剂组之间的心律失常发生率没有差异。
目前，环硅酸锆钠治疗高钾血症的有效性和安全性已在多个国家的Ⅱ、Ⅲ期临床试验中得到证实。
国内学者童成林等研究证实了：环硅酸锆钠能有效降低MHD患者透析间期的血钾水平，不影响其他电解质、肝功能和营养状况等指标。

总的来说，环硅酸锆钠的安全性较好，且大多数患者在治疗中能很好地耐受。

聚苯乙烯磺酸盐

阳离子交换树脂SPS及其衍生物CPS是降钾治疗的常用药物，距今已有长达60年的使用历史。

1．聚苯乙烯磺酸钠(SPS)：是一种水溶性高分子聚合物，对电解质具有调节作用的树脂，其反应性磺酸基团可以将Na+与K+进行交换，从而有效降低K+浓度。但由于胃肠道内不同部位的离子浓度不同，使结肠（作用于结肠远端）成为Na+-K+交换的唯一有利场所。

SPS对Ca2+和Mg2+的离子选择性更强，K+的交换容量为1g树脂交换1mmol钾，由于体内效率较低，真实交换比例为3gSPS结合并排泄1mmol钾。
SPS与严重的胃肠道不良反应事件有关，包括恶心、便秘、腹泻、胃肠道溃疡、出血、穿孔以及结肠坏死等。
SPS虽然可以降钾，但它在体内交换效率低，且可增加钠负荷，并可能发生严重胃肠道不良反应。
临床研究表明，这种树脂在早期可有效治疗慢性肾病患者的轻度高钾血症。60～80 g的聚苯乙烯磺酸钠可使血钾水平下降0.9～1.7 mmol/L，但药物发挥作用所需的时间较长。除了这种治疗效果的延迟之外，聚苯乙烯磺酸钠还有胃肠道不耐受、低血钙和镁缺乏症等常见不良反应。
国外学者Panarelli 发现，长期服用聚苯乙烯磺酸钙可并发水钠潴留、胃肠道症状和结肠狭窄等不良事件。Lee等报道1例MHD患者在聚苯乙烯磺酸钙常规治疗过程中发生结肠坏死。

2．聚苯乙烯磺酸钙(CPS):于2010年5月在中国批准上市。CPS为SPS的衍生物，它可以有效降低患者血清K+浓度，它通过Ca2+而非Na+对K+进行交换，从而避免增加钠负荷。

李晓等通过试验证明CPS降钾治疗是有效且安全的，但该试验研究用药时间仅为1周，且样本量偏小。
一项纳入247例患者的试验研究发现小剂量CPS对于轻度CKD高钾血症患者的长期维持治疗是有效且安全的，最常见的不良反应为便秘，未发现药物相关的严重不良反应如结肠坏死。
2016年台湾报道了1例62岁男性患者在服用CPS后，药物弥散性滞留于胃肠道内，导致严重的肠梗阻并引发败血症。
2018年葡萄牙一例72岁男性患者在服用CPS后发生结肠坏死。
CPS对于高钾血症的治疗有效但存在严重不良反应，对于致命性不良反应尚缺乏大样本的试验研究。

与聚苯乙烯磺酸钠相比，环硅酸锆钠对钾离子具有更强的特异性，可稳定降低血钾浓度，且安全性也有所提高。在临床应用中发现，环硅酸锆钠疗效较好，耐受性良好，可以替代聚苯乙烯磺酸钠用于治疗慢性肾病患者的高钾血症。环硅酸锆钠还对味道、质地和外观进行了优化，起效时间短(1 h)，其在急性高钾血症的治疗中或能更好地发挥作用。

Patiromer

于2015年获得美国FDA批准用于治疗高钾血症。

1.Patiromer的药理机制：

Patiromer是一种由2-氟-2丙稀醇、二乙烯苯和1,7辛二烯组成的不被人体吸收的钾粘合剂。
在结肠生理pH值下可以完全离子化，通过与胃肠道内尤其是远端结肠的K+结合来增加K+的粪便排泄率，使血清K+浓度降低。
相比于SPS，每克Patiromer可以结合并排泄8.5～8.8 mmol钾，其降钾能力约为SPS的26倍。
patiromer使用Ca2+而非Na+作为交换媒介，从而避免增加患者钠负荷。

2.Patiromer的临床疗效：

关于Patiromer安全性和有效性的研究，Bakris等对纳入的306例接受RAASi治疗≥28 d的CKD或Ⅱ型糖尿病肾病伴高钾血症的患者，进行为期52周的试验，发现Patiromer可以有效降低轻、中度高钾血症患者的血钾浓度，且剂量依赖性低。
同年Weir等发表了类似的试验研究，共纳入237例接受RAASi治疗的CKD伴高钾血症的患者，经过4周Patiromer治疗后，79%的患者血钾恢复正常，将其中107例患者随机分配Patiromer或安慰剂治疗4周后，安慰剂组有60%患者发生高钾血症，而Patiromer组这一比例为15%。两组试验结果表明Patiromer可有效降钾，同时防止高钾血症复发。

对于Patiromer的短期收益，Bushinsky等研究证实：Patiromer可以快速降钾。2019年Agarwal等证实Patiromer可以预防CKD患者高钾血症的发生。

3.Patiromer的不良反应:

Patiromer以胃肠道不良反应事件最为常见，包括便秘占7.6%、腹泻占4.5%，未发生严重胃肠道不良反应;部分患者出现低镁血症占7.2%，但均未发生严重低镁血症(<3.0 mmol/L),7.9%的患者出现高血压恶化（其中1例被研究人员认为可能与Patiromer存在关联性，但并没有评估出Patiromer对于血压的影响）。
2019年Ganesan等提出，Patiromer是一种通过Ca2+-K+交换来降低血钾浓度的钾粘合剂，应仔细评估钙交换树脂对矿物质代谢紊乱(包括血管钙化)的长期安全性。

新型降钾药物简介

1.RDX7675：钾结合剂RDX7675是一种基于SPS，对其颗粒大小、形态和交联进行了重新设计，以提高结合效率、流动性和适口性，从而产生的新型聚苯乙烯磺酸盐类降钾药物，正在开发用于治疗高钾血症，现已完成动物实验及一期临床试验。

动物实验研究发现RDX7675对比SPS、Patiromer具有更强的K+结合能力。它具有双重功效，既可以促进胃肠道排钾，又可以通过尿液保钾，但通过胃肠道排钾能力更强，所以RDX7675在降低血清K+浓度的同时，又可以防止过度排钾所导致的低钾血症发生。
Pitt等的一期临床试验研究发现RDX7675不溶于水，不在胃肠道吸收，不增加钠负荷，存在剂量依赖性，药物适口性对比SPS、CPS更好，而对于RDX7675 13.7 g单剂量应用不仅可以有效降钾，其不良反应发生率也较低，可进一步展开临床试验研究。

RDX7675最常导致胃肠道不良反应，包括恶心、便秘、腹痛，但这些不良反应在低剂量试验组发生率低。

2．山莨菪碱:

山莨菪碱为M胆碱受体拮抗剂，临床用于解痉挛、改善微循环、镇痛等。

近期动物实验研究发现，山莨菪碱可以通过激活胡烟碱型乙酰胆碱受体增加小鼠血清雌二醇水平，改善胰岛素抵抗及增强胰岛素敏感性，从而促进K+向细胞内发生转移，起到降钾作用，可用于挤压综合征导致的高钾血症，能否在CKD高钾血症患者中应用，仍有待进一步试验研究。

小结

选择性阳离子交换剂环硅酸锆钠作为一种治疗成人高钾血症的新型药物，可以有效稳定降低血钾水平，起效快，且不良反应较少。SZC降钾能力是SPS的9.3倍，对K+离子选择性约是SPS的125倍，它可以在短时间内快速降钾至正常水平，对于慢性高钾血症患者的长期维持治疗也有很好的疗效，因此SZC既可以应用于CKD高钾血症患者中快速降钾，同时在长期维持治疗中也发挥了重要作用，为临床用药提供了更多、更好的选择，是高钾血症治疗的一项突破性进展。