钙通道阻滞剂（CCB）的过去、现在和未来【文献 】

钙通道阻滞剂（CCB）的过去、现在和未来

                                                   作者：葛均波[1] 单位：复旦大学附属中山医院[1]

                                                                                              2008/9/8 14:17:05

钙通道阻滞剂能在离子通道水平选择性地阻滞钙离子进入细胞内，从而减少细胞内的钙离子浓度；选择性地扩张小动脉并影响平滑肌细胞的功能。它是一种主要的心血管疾病治疗药物，经被广泛用于治疗高血压、心绞痛、心律失常等心血管疾病。

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编者按：钙通道阻滞剂现已经被广泛用于治疗高血压、心绞痛、心律失常等心血管疾病。目前，钙通道阻滞剂的研究正逐步向多类型钙通道阻滞剂、手性钙通道阻滞剂和拓宽适应症等方向发展。钙通道阻滞剂已广泛用于临床治疗高血压、冠心病以及心绞痛等心血管疾病，其应用范围和新药研发也正逐步向联合治疗和手性、多类型钙通道阻滞剂方向发展。

钙通道阻滞剂能在离子通道水平选择性地阻滞钙离子进入细胞内，从而减少细胞内的钙离子浓度；选择性地扩张小动脉并影响平滑肌细胞的功能。它是一种主要的心血管疾病治疗药物，现已经被广泛用于治疗高血压、心绞痛、心律失常等心血管疾病。

1.钙通道阻滞剂的概述：

目前临床上应用的钙通道阻滞剂主要作用于L型钙通道，按结构可分为双氢吡啶和非双氢吡啶两类，其中临床上应用较为广泛的双氢吡啶类。双氢吡啶类钙通道阻滞剂按照药物的药代动力学和组织选择性可分为四代。

第一代以硝苯地平为代表，其通过抑制钙离子内流作用，松弛血管平滑肌，扩张周围小动脉、降低外周血管阻力使血压下降。但第一代半衰期均较短，存在生物利用度低、量效关系难以预测，起效快易引发反射性心动过速、心悸和头疼等不良反应，个体内与个体间的血药浓度波动大，无法平稳降压等缺点。同时由于其血管选择性差，会增加心肌梗塞发生率。临床上已较少使用。

第二代以硝苯地平缓/控释剂和尼群地平为代表，它们分别在药代动力学特性和血管选择性方面较第一代有所改善或提高。缓/控释制剂的血药浓度达峰时间延长、起效较慢，半衰期延长，作用的持续时间延长，血管扩张所致的不良反应减少减轻。尼群地平的血管选择性提高，可选择性作用于血管平滑肌，对冠脉的选择性更好，能降低心肌耗氧量，对缺血性心肌有保护作用。但第二代仍存在生物利用度低，血药浓度波动较大，无法精确调整剂量等缺点。

第三代以氨氯地平为代表，可阻滞心肌和血管平滑肌细胞外钙离子进入细胞内，并直接舒张外周小动脉。同时扩张正常和缺血区的冠状动脉及冠状小动脉，使冠状动脉痉挛病人心肌供氧增加。属分子长效降压药物，半衰期长，1天一次可实现24小时降压；口服生物利用度高（64％），稳态后血药浓度波动小，降压平稳；不良反应较少，但水肿发生率较高。

第四代以手性拆分药物左旋氨氯地平为代表。与第三代相比，其半衰期更长（49.6h），降压更长效、平稳；尤其安全性更高，不良反应与第三代相比降低60％；长效降压机制，可精确调整剂量，偶尔漏服仍能良好控制血压。苯磺酸左旋氨氯地平是由中国科学院研发，天风制药生产且拥有我国自主知识产权的降压药。它是目前效价比最高的降压药，价格符合我国国情，适合国内患者。因此，产品一经上市即受到广大医生和患者的青睐，目前占据左旋氨氯地平98％以上的市场份额。

2. 关于钙通道阻滞剂的过往争论：

1995 -1996年，Furberg和Pahor等人分别抛出CCB能够增加冠心病患者死亡率、增加老年高血压患者胃肠道出血的危险和增加老年人群癌症发生率的观点，并在医学界引发了一场争论。但当时长效钙通道阻滞剂上市品种有限，临床应用尚不普及，以上结论提示的仅是第一代短效钙通道阻滞剂剂与心血管事件危险性增加之间的关联。而且上述所用的资料存在严重偏差，是用非随机对照（病例对照）来证实CCB的不良反应，将不完善的结论延伸至所有剂量、所有剂型、所有类型的CCB。

因此，由WHO/ISH于1997年发表了终结意见，认为“现有关于CCB的证据尚不能肯定CCB对心肌梗死、肿瘤及出血的效益或不利”。这次争论使CCB的安全性问题得到了充分肯定。

3. 钙通道阻滞剂的现在：

长效CCB其具有降压作用强，个体差异小；禁忌症少，对血糖血脂等代谢无明显影响；长期服用无耐受性，依从性好；受高钠和酒精摄入的影响小；以及降压平稳、适应症广泛等优点。因此，CCB的现在风华正茂，循证最多，水平最高，应用也最多。

近二十多年来，循证医学和荟萃分析步入世界医药研究领域。大量的循证医学（表1）结果确立了CCB在治疗高血压、冠心病、动脉硬化等心血管疾病中的基础地位。结果表明：①与安慰剂相比，CCB对心血管病或高血压病患者长期降压治疗的有益作用是肯定的；②与利尿剂和β-受体阻滞剂相比，CCB在降低脑卒中发生率、冠心病发生率及总死亡率等方面占优。同时，作为第四代CCB代表的左旋氨氯地平的荟萃分析结果表明，其在降压疗效和安全性方面均优于第三代CCB，具有显著性差异。

同时，各指南也对长效CCB在临床应用中的地位和作用给予了肯定和加强。JNC7增加左室肥厚、黑人高血压和冠状动脉粥样硬化为优先适应症，并确定了CCB在联合用药中的基础地位。同时，《中国高血压防治指南(2005年)》也增加冠心病和心绞痛作为钙通道阻滞剂的适应症，并将CCB推荐为老年单纯收缩期高血压的首选药物。

长效CCB的优点也非常符合降压治疗的基本原则。但大多数的高血压患者需联合用药才能使血压得到良好控制，其中CCB与ACEI的联用较为常见。长效CCB和ACEI的联用可使动脉和静脉同时扩张，降低过高的毛细血管压力负荷，使长效CCB引起的外周性水肿得到缓解。2008年发表的ACCOMPLISH研究结果也表明，长效CCB与ACEI联用在控制血压达标的同时，可使终点事件减少20％，使心血管病死亡、脑卒中或MI发生率降低20％。此研究再次否定了CCB不能用于高危高血压患者的观点，并提示CCB和ACEI的联用具有降压以外的作用。

4. 钙通道阻滞剂的发展趋势：

目前，钙通道阻滞剂的研究正逐步向多类型钙通道阻滞剂、手性钙通道阻滞剂和拓宽适应症等方向发展。

目前临床所用的双氢吡啶类钙通道阻滞剂只能阻滞L-型钙通道，产生血管扩张和血压降低的效果，而新型的双通道或三通道钙通道阻滞剂（如西尼地平、贝尼地平等）可同时阻滞L、T、N型钙通道，不但起到扩张血管、降低血压的作用，而且能扩张肾脏入、出球小动脉，从而降低肾小球内压，增加肌酐清除率等，对肾脏有独特的保护作用。

手性拆分药物具有剂量减半、代谢负担减少，药物相互作用少和安全性更高等优点，备受医药界的关注。手性钙通道阻滞剂苯磺酸左旋氨氯地平（施慧达）具有起效和缓、降压平稳、作用长效和安全性高的特点，2.5mg 即可达到5.0mg 氨氯地平的降压疗效，但不良反应降低了60％。

电压依赖性钙通道分为L、T、N、R、P、Q等各种亚型，广泛分布于各个组织中。因此，钙通道阻滞剂在将来也会向更全或更有选择性的方向发展，并拓宽其在避孕、骨质重塑、肿瘤化疗、免疫功能调节等方面的应用。

结语

总之，目前钙通道阻滞剂已广泛用于临床治疗高血压、冠心病以及心绞痛等心血管疾病，其应用范围和新药研发也正逐步向联合治疗和手性、多类型钙通道阻滞剂方向发展。目前，钙通道阻滞剂已具备短效、缓/控释、长效的不同剂型，具有使用广泛、效果好、安全性高、效-价比合理、副作用少的特点，是抗高血压的一线药物。