攻克肿瘤科常用单抗药，这几个靶点必须知道！

恶性肿瘤严重威胁人类生命健康。传统的化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时，也对正常细胞产生毒性。基于抗体的靶向抗肿瘤药在肿瘤治疗中能够选择性地杀伤肿瘤细胞，具有高效、低毒、特异性强等特点。本文对记忆抗体的抗肿瘤药物进行梳理。

临床常用的抗体靶向药大致可分三大类：

1.作用肿瘤细胞表面的单克隆抗体；

2.抗体偶联药物；

3.辅助治疗药物,如抗骨转移药物。

1、作用肿瘤细胞表面的单克隆抗体

这类药物的作用靶点主要为程序性死亡蛋白1/程序性死亡蛋白配体1（PD-1/PD-L1）、细胞分化抗原（CD）、血管内皮生长因子（VEGF）、人表皮生长因子受体（HER）等(表1)。作用机制包括抗体的直接作用（通过受体阻断或激动、诱导细胞凋亡、药物或细胞毒性药物递送）；免疫介导的细胞杀伤机制（包括补体依赖性细胞毒性（CDC）、抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和T细胞功能调节），以及抗体作用于肿瘤血管和间质(图1)。

图1. 抗体杀死肿瘤细胞的作用机制。a |抗体可与肿瘤细胞表面受体结合并激活(或抑制)它，介导细胞凋亡。偶联的抗体可用于传递有效载荷（如药物、毒素、小干扰RNA或放射性同位素）到肿瘤细胞。b |免疫介导的肿瘤细胞杀伤可通过诱导吞噬作用、补体激活、抗体依赖性细胞毒性（ADCC）；基因修饰的T细胞通过单链可变片段（scFv）靶向肿瘤；抗体介导的抗原交叉呈递(树突状细胞)及T细胞活化；和抑制T细胞抑制性受体，如细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）。c | 血管和间质细胞的受体拮抗或配体捕获；抑制间质细胞；向血管或间质细胞递送毒素。MAC，膜攻击复合物；MHC，主要组织相容性复合体；NK, 自然杀伤细胞。

表1 常见的单克隆抗体药物及作用靶点(举例)

2、抗体偶联药物

抗体偶联药物（antibody-drugconjugate，ADC）由抗体、连接子和细胞毒性药物三部分组成，其一端是一种特异性识别癌细胞的抗体，另一端连接细胞毒性化疗药物，依靠抗体可把药物精准递送至癌细胞内(图2)。因此，ADC兼具单抗高度的靶向性和小分子药物强大的杀伤力，是近年来抗癌药物研发的热门。

图2. 抗体偶联药物的结构和作用机制。（A）ADC结构，包含人源化/人单克隆抗体（mAb）、可切割/不可切割的化学连接子和细胞毒性药物。（B）ADC作用机制。ADC特异性地与靶细胞表面抗原受体结合（步骤1）形成ADC抗原复合物，导致复合物内吞（步骤2）。内化复合物经过溶酶体处理（步骤3），细胞毒性药物在细胞内释放（步骤4）。释放的细胞毒性药物结合靶标（步骤5），导致细胞死亡（步骤6）。

3、抗骨转移药物

地舒单抗是一种RANKL抑制剂，能靶向RANKL-RANK-OPG轴，通过阻断RANK和RANKL的结合来抑制破骨细胞的活性，减少骨质吸收，预防骨折发生。因此，地舒单抗作为一种骨靶向药物,用于预防实体瘤骨相关事件的发生。在临床研究中，地舒单抗对比唑来膦酸逐渐显现优势，包括首发SRE时间，人均SRE次数等。另外，地舒单抗不经过肾脏代谢，用药不受肾功能的影响，尤其适用于在体弱、合并多种基础疾病、肾功能不全等患者。

参考文献

1. Tsuchikama K, An Z. Antibody-drug conjugates:recent advances in conjugation and linker chemistries. Protein Cell.2018;9(1):33-46. 

2. Scott AM, Wolchok JD, Old LJ. Antibody therapy ofcancer. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):278-287.

3. Raje N, Terpos E, Willenbacher W, et al. Denosumabversus zoledronic acid in bone disease treatment of newly diagnosed multiplemyeloma: an international, double-blind, double-dummy, randomised, controlled,phase 3 study. Lancet Oncol. 2018;19(3):370-381.

撰写 | 杭州市肿瘤医院  倪丽伟

编辑 | 洋洋

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