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自从新冠病毒肺炎疫情爆发以来，关于本病的治疗一直是大家关注的热点话题，包括阿比多尔、洛匹那韦利托那韦（克立芝）以及瑞德西韦这些网红药也让很多人知道。另外还有一些药物包括中药也被寄予厚望，更新的是关于采用康复患者的血浆用于治疗重症病人的想法也在实践中，但是这么多药物真的有效吗？我们如何评判药物的有效性呢？是仅仅凭某些专家的个人体会，还是随意的临床研究呢？我知道非常多人关心这个问题，什么是临床验证的基本准则？什么才是好的临床研究呢？我将结合自己的体会来谈谈这个问题。 首先请大家先看一下下面的文章（抗疫28天：常用抗病毒药临床无效结果出来了，但太晚了），这就是一个比较简单的临床试验，文中说是回顾性研究，虽然并不完全符合随机、双盲的原则，但是做到了对照。任何一项临床验证都必须有严格的入组条件，本文的标准也很简单就是三条：①新型冠状病毒肺炎确诊患者；②患者呼吸道标本均新型冠状病毒核酸检测；③患者未使用其他具有潜在抗病毒活性药物。接下来是将病人分成三组，一组接受克立芝，一组接受阿比多尔，另一组不用任何抗病毒药，其他对症支持治疗方案相当，这三组在年龄、性别、临床表现、基础疾病、病程、实验室检查等各方面均一致。这就像我们在奥运会上看举重比赛，有不同重量级，总不能拿高级别重量级和低级别重量级的选手进行比赛吧。同理，在这次疫情中，我们总不能拿重症和轻症患者的治疗方案来进行比较，同样的药轻症患者治疗效果好，在重症患者未必就好。你不能说我这个药在轻症病人中有效就一定值得推广，有可能你不用药病人一样会好，有时候药用多了反而出现不良反应。 大家可以看到上面这个表，三个组的患者基本情况相当，大部分都是普通型，所以大家是在同一起跑线上的，那我们就观察一下，看看谁跑得又快又好呢？那终点线应该在哪里？换句话说，我们判断的尺子是什么？ 在这个研究中，研究者设计了几个判定效果的标准（尺子），第一个是核酸检测转阴所需要的时间（见下图），可以看到这三条曲线基本是纠缠在一起的，甚至于克立芝表现还差一些。 第二个是临床表现，主要是看体温恢复正常的时间，我们再次看到两个网红药没有我们想象的好，不用任何药的对照组体温甚至能更快地恢复正常。第三个是看不良反应发生率，克立芝在这表现就不太理想，不良反应率是其他两组的两倍。 这里面的不良反应包括： 洛匹那韦利托那韦组中，恶心、腹泻等消化道症状为多见；2例肝损伤、2例肾损伤； 阿比多尔组中，表现为腹泻、2例轻度肝损伤； 对照组中，出现纳差、腹泻等不良反应，2例轻度肝损伤。 当然由于时间紧急，没有完全做到前瞻性研究，但这个回顾性研究也给我们浇了一盘冷水，大家要用科学的态度冷静对待治疗药物和治疗手段，不要急于下结论，科学的结论往往是很残酷的，但是却对我们是有益的。临床验证的三大原则是随机、双盲、对照，这六字真言我们医务人员一定要牢记于心，因为这是用无数前辈的探索，用一代又一代人类的血和泪得出的结论。 大家可能知道人类历史上第一个完成全球航行的是麦哲伦的远洋船队，但其实麦哲伦本人并没有真正完成这次壮举，在菲律宾与当地土著的战斗中被一支毒箭射中，结果客死他乡。代船长艾尔卡诺继续率领船队航行，然而这时他们的船员却一个接一个地开始倒下。这是被称之为坏血病的疾病导致了牙龈腐败、双腿肿胀、肌腱萎缩，无言的恐怖弥漫在整个船队中。  上图。 坏血病的症状，非常瘆人 不知所措的水手们以为是遭到了恶魔的纠缠，他们尝试一切手段自救。在祷告失去作用后，船员们尝试用食物来救赎自己。他们发现老鼠活泼好动，没有任何症状，便以为是老鼠体内含有治病的因子。于是老鼠成了船上的抢手货，每个老鼠以半个埃居的价格出售，折合成现在的购买力，相当于两百多欧元或者两千多人民币。从麦哲伦到乔治·安森，坏血病已经夺走了超过两百万名水手的性命。只要是远洋航行，就难免要经历坏血病的磨难。 现在我们都知道，坏血病的致病因主要是因为缺乏维生素C，然而这个道理要到二十世纪才能被发现。当时的人们在不知道维生素C这种物质的情况下，为了对抗坏血病，走过了一条艰难曲折的道路。在不知道坏血病的原理的情况下，人们病急乱投医，尝试用各种方法医治坏血病。放血疗法、用动物血液洗澡、喝糖蜜、锻炼身体等，人们把能想到的办法都试了一遍，虽然确实有些奇迹治愈的病例，但更多的却是病情更加严重，所以谁也不能确保哪种方法绝对有效。 其实，治好坏血病的案例，早在之前哥伦布的船队上就出现过。1492年，哥伦布探索新大陆的旅途上，一些水手患上了坏血病，人们害怕这种病有传染性，便将患病的水手放逐在一个无名岛上，待船队返航时再将他们的尸骨带回祖国。然而，当哥伦布发现了美洲大陆，胜利返航之时，他们回到无人岛，却发现曾经奄奄一息的病人居然变得活蹦乱跳、生龙活虎。原来，这些船员在岛上为了生存，不得已去吃岛上的野果，然后身体就神奇地变得健康了起来。 可惜当时的人没有领悟到食疗的真谛，只以为是船舱里肮脏的空气、血污甚至是热锅里的油引起的坏血病，呼吸新鲜空气即可痊愈。事实上，坏血病的治疗非常简单，只要适当补充维生素C，多吃蔬菜水果就能治愈。但由于蔬菜水果腐烂非常快，因此当时欧洲船队配载的食物主要是面包和腌肉。 最后发现并解决这个困扰大航海时代最大问题的是一个英国医生--31岁的海军外科医生詹姆斯·林德 1747年，林德作为军医登上了索尔兹伯里号军舰，随着船只的远航，坏血病如约而至。林德发现，得坏血病的主要是中下级水手，军官们很少因为坏血病倒下。在调查原因时，他注意到，军官们可以享用船上限量供应的蔬菜和水果，而普通水手则只能吃面包和腌鱼。林德猜想，饮食上的问题或许就是坏血病的病因。恰巧当时一艘荷兰商船路过，林德连忙从那买了大量的柠檬和柑橘，榨成汁喂给病患，病情果然缓解。 为了进一步验证，他还让病人两人一组做对照试验，其中一人食用柑橘柠檬，另一个人服用苹果酒、肉豆蔻甚至稀硫酸等当时认为有效的物质。结果发现，柑橘柠檬是最有效果的，苹果酒有轻微疗效，其它的都会使病情加重。返航后，林德发表了著名论文《论坏血病》，并向海军部报告，要求在船上供应做了防腐处理的浓缩柠檬汁或者其它柑橘类食物，并作为水手的规定饮食。但由于价格不菲，英国海军部拒绝了。 直到18世纪70年代，英国海军军官詹姆斯·库克南下寻找传说中的“南方大陆”，在长达数年的航行中，由于他采用了林德医生防治坏血病的措施，结果船上无一人因坏血病倒下。这在当时引起了轰动。看到效果的英国海军部终于采纳了林德的方案，将柠檬列为英国海军的常备食物，这才使得坏血病从此不再可怕。 然而直到1912年，人类才终于发现维生素C，最终理解了坏血病的机制，从而彻底战胜了坏血病，以至于我们已经在临床上见不到坏血病患者了。 大家会不会觉得很多时候，历史常常会重复上演类似的的故事，而我们学习历史就是要从中理解和领会，并指导我们的工作。以认识和治疗坏血病为开端，人类开始不断探索和试错，并且在20世纪下半叶形成了临床验证的三大原则直到今天。大家可以看看著名的《新英格兰医学杂志》里，很大一部分都是以这三大原则为基石开展的临床研究。 在面对疫情的时候，我认为治疗原则至少把握几个原则： （1）合理性原则：我们的用药要讲出使用的原因，比如目前在防疫工作中存在着激素过度使用、抗菌素某种程度滥用以及各种打着增强免疫力为旗号的药物的联合使用，这些不合理使用有可能会将病情复杂化，以及增加不必要的医疗资源的浪费。 （2）不伤害原则：医疗行为中有一个不伤害原则，就是如果某种治疗不能确定有效，但至少尽量不要有害于患者。就比如在这次疫情中，我观察到大多数患者的肝肾功能是正常的，那么我们在给予患者药物治疗时，要充分考虑不要使用对肝肾功能损害大的治疗措施。 （3）简单性原则：我们目前很多医生的心态是尽量给病人一切治疗手段，因此多种抗病毒、抗细菌的药物一股脑的使用。但其实也许我们没有抓住疾病有一个大道至简的原则，特别是这次疫情，早期隔离、早期抗病毒治疗，积极的支持对症治疗才是真正的王道。 最后，我们看一下今天的数字，确诊患者人数已经在下降，但仍然会一些零星的事件在各地发生，因此希望大家在恢复工作生产的时候仍然不能放松疫情的防控工作。也希望在武汉抗疫前线的战友们，及时总结，不断改进我们的工作，减少病死人数而努力。 |
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