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ARDS 石家庄白求恩国际和平医院 闫伟敏 苏州工业园区星海医院 刘岗 重症行者翻译组 关键词急性呼吸窘迫综合征 肺保护性通气 开放肺措施驱动压 俯卧位体外氧合(ECMO)COVID-19 要点1、小潮气量联合中高度呼气末正压（PEEP）是治疗ARDS实施肺保护性通气的基础。 2、同样，COVID-19的患者也需要肺保护性通气策略。 3、俯卧位是重症ARDS患者的主要抢救性策略。 4、经标准肺保护通气和俯卧位治疗效果不佳、难治性ARDS患者可考虑应用ECMO。 简介重症医学科医师经常面临治疗ARDS患者的挑战。尽管无创措施，如经鼻高流量吸氧（HFNO）可适用于轻症ARDS的特定患者，许多最后仍面临气管插管及机械通气。本综述的目的是描述一种循证的呼吸管理方法，以避免肺损伤的加重，并为良好的结果提供最好的希望，重症监护病房(ICU)和医院生存，减少住院时间和呼吸机使用天数，避免和尽量减少ARDS和严重危重疾病患者常见的认知、身体和心理损害。我们这篇综述主要关注肺保护性通气的进展，着重点在小潮气量和最佳PEEP。我们探讨了一些矛盾和常有争议的文献，这些文献是关于肺复张策略和驱动压力作为ARDS患者的目标和预后因素的研究。由于许多患者虽然经过肺保护性通气，病情仍继续恶化，因此我们讨论挽救性措施，包括俯卧位通气和ECMO。最后，鉴于2019新型冠状病毒病(COVID-19)大流行造成的特殊情况，以及大量危重疾病和ARDS患者，我们讨论了这些患者的呼吸管理证据，以及关于ECMO策略和结局的新兴文献。 肺保护性通气策略自从1967年，Ashbaugh及其同事们里程碑式的描述了12名成人急性呼吸窘迫综合征以来，重症医师和呼吸治疗师对机械通气的ARDS患者使用了各种各样的方法。这个时期最开始关注的，经常是气体交换的最优化和更高的潮气量，包括手术室和ICU。然而，研究者指出，机械通气的患者，特别是大潮气量，可能会引起或加重肺损伤。1990年代，Hickling及其同事们指出，在一项ARDS患者的队列研究中发现，降低吸气峰压和可耐受的高碳酸血症可以改善患者病死率。随后十年，一些随机对照实验研究肺保护性通气策略，结果喜忧参半但阴性结果居多。 2000年，标志性研究ARMA实验，研究ARDS患者，对比传统方法：12ml/kg（预测体重）、平台压低于50cmH2Ovs 肺保护性通气策略：6ml/kg、平台压低于30cmH2O。在随机纳入861名患者后，由于出院前的绝对死亡率收益为9%（31%vs40%），导致实验提前终止。尽管本研究证实，小潮气量肺保护性通气和FiO2/PEEP比例作为ARDS患者标准的机械通气方法，在随后的20年里，具体实施和并发症仍然变化多端。LUNGSAFE，一项关于严重呼吸衰竭的大型跨国前瞻性队列研究，显示ARDS诊断不足和大量病例未实施肺保护性通气:少于三分之二的ARDS患者接受低于8ml/kg通气（预测体重）。 呼气末正压和开放肺的方法对于ARDS和严重低氧血症的治疗，使用中高PEEP是标准方法。然而，临床医生在使用PEEP策略方面存在相当大的可变性。如本文其他部分所述，ARMA试验使用FiO2/PEEP表来设置PEEP水平。随后十年的研究调查了更高PEEP、小潮气量通气潜在的益处。Brower及其同事在ALVEOLI试验中发现，在使用低PEEP/FiO2表与高PEEP/FiO2表进行肺保护性通气的比较中，死亡率和无辅助呼吸无差异，平均的PEEP值分别为8和13。2008年的LOVS试验检验“开放肺”的方法：高PEEP和肺复张策略，与标准肺保护性通气策略相比，病死率并无明显改善，结果与ARMA研究类似。然而，这项研究显示，次要结局有所改善，包括低氧血症与对挽救性措施的需求。第三项关于ARDS治疗中PEEP的重要研究：EXPRESS实验，比较了“最小张力”法和“递增”法，后者在维持低于28~ 30 cmH2O的平台压力的同时，使PEEP最大化。这项研究并未显示死亡率的优势，但是干预组不用呼吸机和无器官衰竭的时间更长。随后对这3项试验的系统回顾和荟萃分析证实，在所有患者中，较高的PEEP对医院死亡率并无益处。这项荟萃分析强调了一项评论，即PEEP试验未能发现严重ARDS亚组的潜在益处。 因此，尽管有这些设计良好的大型试验，但对PEEP管理的最佳方法仍存在相当大的不确定性。一些临床医生倾向于采用个性化的呼气末正压滴定方法，因为数据显示可复张肺的数量是高度可变的，如果不进行适当的呼气末正压调整，低潮气量通气可导致显著的肺泡塌陷。 其中之一常用的方法是使用食道压监测作为胸腔内压的替代，用来计算跨肺压（PL=Palveolar–Ppleural）(图一)。PEEP通常设置为在呼气末达到零以上的压力。在单中心EPVent研究中，Talmor及其同事们将急性肺损伤或ARDS患者随机分为两组，一组以食道压为指导的方法，另一组为常规应用ARDSNet中的PEEP/FiO2表调整。两组PEEP值有显著差异，17±6vs10±4（P＜0.001），食道压组P/F和呼吸顺应性更高。尽管对疾病严重程度的调整后，确实导致28天死亡率的显著下降，而死亡率没有统计学上的显著差异。随后的多中心研究EPVent2,研究以食道压导向法更高的PEEP-FiO2(PEEP最高到24)对比。这项研究发现，最主要的死亡终点和28天内脱机天数无明显差异。尽管这是项结果为阴性的研究，仍有一定的理由让医师使用食道压力测量来指导PEEP治疗，特别是对于体重指数高或腹水或其他腹腔内有操作的患者。 肺复张除了PEEP外，作为联合方法，肺复张是一种常用的策略，持续施加压力一段时间，以打开塌陷的肺段，改善氧合。评估对结局影响的一个挑战是，在不同试验中描述的方法存在显著差异，无论是在实际肺复张操作方面，还是在如何使用PEEP调整策略方面。例如，在加州大学旧金山分校，标准的肺复张手法为：设置持续气道压为30cmH2O,持续35秒，但是其它医疗机构使用40cmH2O甚至更高，持续时间更长。一些研究肺复张策略的试验和荟萃分析(通常作为与PEEP调整法的组成部分)报告了在死亡率或氧合方面的益处。最近美国胸科协会/欧洲重症医学会/重症医学会指南对ARDS患者的肺复张操作提出了有条件的建议。 然而，最近一项多中心、多国ART研究超过1000名患者后发现，肺复张联合PEEP递减法与标准ARDSNet低PEEP策略进行了比较。干预措施是复杂的:一开始给予患者神经肌肉阻断剂,然后在驱动压为15cmH2O的压力控制通气,随后跟一个肺复张策略通 图一、跨肺压(Ptp)是在呼吸周期的两个点上测量的气道和食管压力的差值:吸气末和呼气末。建议设置呼气末Ptp＜25cmH2O，呼气末Ptp＞0cmH2O。
呼吸机管理的驱动压力和其它考虑驱动压定义为气道平台压（(Pplat–PEEP），或潮气量与呼吸系统顺应性的比值(Vt/Crs)。在1998年的一项小型试验中，最早考虑将驱动压这种概念提出来，作为肺保护措施的组成部分。2015年，Amato及其同事们分析9项之前各种各样的ARDS患者机械通气的RCT研究，得出的结论是，驱动压是与存活率密切相关的独立变量。其它变量，如潮气量的减少和PEEP的增加，只有在驱动压力降低时才显示出益处。另外一项对驱动压二次分析也发现，机械通气第一天，驱动压低于13cmH2O，存活率更高。然而，这些研究并未像Amato及其同事们的研究那样，发现与死亡率有很强的相关性，与气道平台压力和呼吸系统顺应性相比，驱动压力的增加值很小。最近，一项对超过6000名ARDS机械通气患者的7项研究的系统回顾和荟萃分析显示，更高的驱动压与更高的病死率相关。作者总结临床医生应把驱动压低于13-15cmH2O作为治疗目标。尽管一些研究人员认为，在临床实践中应该对驱动压力进行常规监测，但我们同意其他研究人员的结论，即需要更多的研究来证实其作为死亡率预测因素的作用，并确定如何最好地将其纳入临床方案。 最近关于机械通气管理的其他研究，包括患者自身造成的肺损伤和保守的供氧策略。患者自身肺损伤的概念，于2017年被Brochard及其同事们提出，机械通气期间自主呼吸可能会通过不同机制，导致肺损伤：非计划的大潮气量，由于自主呼吸努力造成跨肺压增高，及“摆动呼吸”现象，肺泡负压伴随的肺水肿。尽管研究人员认识到，机械通气期间自主呼吸的好处，包括维持呼吸肌肉的功能，改善气体交换，减少镇静药物的使用，仍需认识到，自主呼吸带来的肺损伤，尤其是严重的ARDS。然而，LUNGSAFE观察性研究的数据显示，在早期ARDS病程中，自主呼吸很常见，与病死率增加无关，可能会减少ICU住院时间及更早的脱机。尽管如此，作者还是敦促在解释研究结果时要谨慎，因为在严重疾病中更多地使用了控制性通气，而且没有测量呼吸努力，这可能更好解释潜在的危害。仍需要对机械通气期间的自主呼吸进行更多的研究，例如使用更高的PEEP策略，可以带来益处并避免本文其他部分所述的一些危害。 早期ARDS期间低氧血症很常见，在LUNGSAFE研究中第一天的发生率为30%。最近两项RCT研究：LOCO2和ICUROX，研究常规氧疗是否能改善预后。LOCO2,只纳入了ARDS患者，并未发现改变28天生存率，而且本研究出于安全考虑早期停止了研究。ICUROX纳入更广泛的需要机械通气的患者，也未发现在脱机天数方面带来的益处。我们同意随后的结论，即高氧是不必要的，应该避免，但在ARDS患者中使用88%的低阈值可能是有害的。 其他机械通气模式 气道压力释放通气 气道压力释放通气是1987年由Stock和Downs首先描述的通气策略，它允许患者在持续气道正压的同时自主呼吸，具有短暂、周期性的压力释放阶段(图2)。这种通气模式使用持续的气道正压促进和维持肺泡复张，在压力释放阶段进行通气。气道压力释放通气的实施差异性可能相当大，故用于ARDS患者的治疗时，难以与常规机械通气进行比较。压力释放阶段的持续时间可以固定，也可以根据患者呼吸力学的变化进行调整。 图2气道压力释放通气使用交替水平的吸气(PHigh)和呼气(PLow)压力。吸气时间称为THigh，呼气时间称为TLow。 迄今为止，仅有1项随机对照研究比较了气道压力释放通气与小潮气量机械通气对ARDS患者的影响。2015年5月至2016年10月期间，138例ARDS患者被随机分配接受气道压力释放通气或小潮气量通气组，主要终点为入组28天内脱离呼吸机天数。随机分配到气道压力释放通气组的患者中位脱离呼吸机天数为19天，而小潮气量组患者中位脱离呼吸机天数为2天（P< .001)。气道压力释放通气组ICU死亡率为19.7%，小潮气量组为34.3%；但该差异无统计学意义(P=.053)。本研究存在一些局限性，包括样本量较小和仅在单中心进行研究。值得注意的是，尽管已随机化分组，但小潮气量组患者的合并症多于气道压力释放通气组患者。目前，与小潮气量通气相比，尚无大型、多中心、随机、对照研究证明使用气道压力释放通气治疗ARDS可改善患者预后。因此，在为其获益提供更多证据之前，不应将气道压力释放通气纳入标准临床实践。 高频振荡通气 高频振荡通气(HFOV)是在1972年偶然发现后开发的一种通气模式，当时在开发用于测量麻醉状态下神经肌肉阻滞对肺阻抗影响的实验回路口检测到CO2。该观察结果导致了HFOV的开发，其中通气可通过振荡频率进行调节。HFOV输送的潮气量非常小，理论上，这种肺保护性通气方法应非常适合ARDS患者。2013年，报告了2项HFOV与标准机械通气的多中心随机对照研究。OSCILLATE研究得出结论，与小潮气量通气和高PEEP相比，HFOV未降低住院死亡率。OSCAR研究显示，对于ARDS患者，HFOV和标准通气治疗的30天死亡率无显著差异。随后对6项随机对照试验的荟萃分析表明，HFOV与ARDS患者生存率改善无关。目前，不推荐将HFOV用于成人ARDS患者的管理。 挽救性治疗 俯卧位 俯卧位与氧合改善相关，因为在俯卧位时肺重力依赖区部分复张，通气分布更均匀，肺容量增加，灌注再分布和通气-灌注比改善。俯卧位时，来自心脏、重力和胸壁对仰卧位时肺重力依赖区的压迫降低。尽管俯卧位曾用于ARDS患者，但最初的研究未能显示与患者预后改善相关。 2013年，在重度急性呼吸窘迫综合征（PROSEVA）研究组发表了一项对俯卧位的多中心、前瞻性、随机、对照研究的结果，该研究评价了早期俯卧位对重度ARDS患者预后的影响。在机械通气后36小时内进行随机分组俯卧位。分配至俯卧位研究组的患者在分组后1小时内开始俯卧，每天至少16小时，平均俯卧位4±4次。仰卧位组和俯卧位组的28天和90天死亡率有显著差异。28d，仰卧位组死亡率为32.8%，俯卧位组为16.0%。90天时，仰卧位组的死亡率为41.0%，俯卧位组为23.6%。研究者得出结论，每天至少一次、每天至少16小时的早期俯卧位可改善重度ARDS患者死亡风险。更一致地使用低潮气量(6mL/kg)和神经肌肉阻滞可能时PROSEVA研究与既往研究结果的差异的原因，俯卧位持续时间超过12小时、关注重度ARDS患者以及相关医院在俯卧位方面具有丰富的经验也可能是部分原因。 体外膜肺氧合 ECMO治疗ARDS的初步随机对照试验结果不支持ECMO用于重度ARDS。2009年，在现代通气策略和改善患者选择的情况下，英国进行了常规通气或ECMO治疗重症成人呼吸衰竭(CEASAR)研究，重新评价ECMO治疗ARDS的应用。在这项多中心、随机、对照研究中，180例患者被纳入并随机分配到常规治疗组或尝试静脉VV-ECMO组。随机分配到尝试ECMO组的90例患者中，85例成功转移到具有ECMO能力的中心，75%最终接受VV-ECMO治疗。尝试ECMO组中63%的患者和常规治疗组47%的患者达到了随机化后6个月生存的主要终点。由于尝试ECMO组中只有75%的患者实际接受了VV-ECMO，研究者没有特别推荐ECMO治疗重度ARDS，而是建议将这些患者转移到具有ECMO能力的中心。这些区域中心可能在应用肺保护性通气方面具有更多的专业知识。 CESAR研究的重要局限性包括对照组使用大于推荐的潮气量和随机分配到ECMO组的大量患者未接受ECMO治疗。为了避免以往VV-ECMO用于ARDS研究的局限性，进行了一项国际、随机ECMO用于抢救重度ARDS(EOLIA)研究，以评价早期VV-ECMO相对于标准肺保护性通气对重度ARDS患者的疗效。早期ECMO定义为气管插管机械通气少于7天。VV-ECMO组的60天死亡率为35%，对照组为46%(P=.09)。研究者认为，早期VV-ECMO治疗的患者与常规治疗的患者60天时的死亡率无显著差异。值得注意的是，研究提前终止，VV-ECMO和对照组之间存在交叉治疗。对照组内也有35例(28%)行VV-ECMO治疗。对于这35例患者，VV-ECMO上机的时间为随机分组后的6.5±9.7天，60天死亡率为57%。尽管死亡率无统计学显著差异，但该研究确实表明了潜在的改善死亡率的获益。此外，当考虑次要预后时，统计学显示ECMO组患者的俯卧位天数和肾脏替代治疗天数显著减少。尽管本研究似乎并不明确支持使用VV-ECMO治疗ARDS，但在次要预后方面观察到的可能改善死亡率的获益支持在部分患者中继续使用。基于这些研究，体外生命支持组织(ELSO)，一个专注于提供器官衰竭先进疗法的国际机构联盟，发表了使用ECMO治疗呼吸衰竭的指南（表1）。
许多研究关注ECMO治疗ARDS的短期疗效，但关注长期疗效的研究较少。对2012年至2017年ELSO登记研究中进行VV-ECMO治疗并成功撤机的患者进行的回顾性综述，以检查长期预后，确定了6536例患者，89.7%存活至出院。将患者分为2组，完全恢复（即出院回家）和部分恢复（即需要持续住院、转院或可出院但状况达不到回家标准）。对完全恢复有不良影响的因素为年龄≥65岁、VV-ECMO上机前心脏停搏、使用血管加压药、使用神经肌肉阻滞剂、VV-ECMO上机前肾脏替代治疗、ECMO上机≥2周、以及有ECMO相关并发症。 2019年冠状病毒疾病和急性呼吸窘迫综合征 机械通气 自COVID-19大流行以来，关于机械通气的最佳治疗一直存在相当大的、甚至是激烈的争论。来自中国、意大利和美国的几项早期研究表明，机械通气的COVID-19患者死亡率非常高，主流媒体和社交媒体对ICU预后的报道往往令人沮丧。所有这些报道都可能使得某些临床医生相信，应尽可能避免机械通气。此外的争论和困惑是：某些学者认为，COVID-19导致一种独特类型的肺损伤，需要一种不同于标准循证肺保护性通气的机械通气方法。 相反，危重症医学会、世界卫生组织和美国国立卫生研究院的主要指南推荐了一种循证治疗COVID-19诱导的ARDS的肺保护性通气方法，其内容包括小潮气量通气、维持平台压低于30cmH2O、并对中重度ARDS者考虑较高的PEEP。所有指南都建议重度ARDS和难治性低氧血症患者每天俯卧位12~16h。我们强烈同意这样的观点，即在一个充满挑战和不确定性的时代，我们应该遵循这些指南的循证建议。 主要基于先前的机构经验和来自非COVID-19引起低氧性呼吸衰竭的有力证据，对于COVID-19和急性低氧性呼吸衰竭但不需要机械通气的患者，我们支持HFNO作为初始方法。关于无创通气的作用，无论是持续气道正压通气还是双水平气道正压通气，存在相互矛盾的研究。头盔式无创通气在流感大流行期间引起了特别的关注，与面罩无创通气、标准吸氧、和HFNO相比，COVID-19之前的几项研究确实显示头盔式无创通气效果良好。HFNO和无创通气技术的雾化程度仍不清楚。不管采用何种方法，都应密切监测患者，如果需要紧急插管，应立即联系有经验的气道管理者。 COVID-19尝试体外膜肺氧合 巴黎-Sorbonne大学医院网络内的一项回顾性ECMO-COVID-19队列研究，总结了ECMO治疗COVID-19感染的经验。此研究纳入自2020年3月8日至2020年5月2日期间在ICU治疗的COVID-19患者492例。如果ARDS患者尽管接受了最佳呼吸机治疗，但仍符合严重呼吸衰竭的特定标准，则认为是ECMO的适应证（表2）。其中83例(16.9%)ECMO上机，98%为VV-ECMO。ECMO上机的COVID-19患者的中位年龄为49岁，简化的急性生理学II评分中位数为45。从气管插管到ECMO上机的中位时间为4d，ECMO支持的中位时间为20d。作者推荐ECMO上机后俯卧位，在该队列中有67名患者(81%)使用了这一策略。ECMO上机的COVID患者60天死亡率约为31%。
最近的ELSO登记研究综述评估了2020年1月16日至2020年5月1日期间COVID患者的ECMO预后。该队列研究共纳入来自36个国家和213家医院的1035例患者。值得注意的是，其中779例患者(75%)是ARDS。与Paris经验一致，从机械通气到ECMO上机的中位时间为4天，94%的患者接受VV-ECMO。ECMO上机的中位持续时间为13.9天，VV-ECMO上机的ARDS患者的90天住院死亡率为38%。 ECMO治疗COVID-19所致的ARDS初步治疗显示与高死亡率相关，故对使用VV-ECMO作为抢救策略提出质疑。巴黎和ELSO登记数据表明死亡率的预后改善，然而关于VV-ECMO在COVID-19大流行期间的作用仍存在问题。上机的中位持续时间范围为14-20天，重要的是要考虑使用VV-ECMO是否显著缩短了疾病持续时间，以及ECMO是否是许多机构和卫生系统可普及的关键资源。尽管患者选择和ECMO上机的时机是重要因素，但在全球大流行期间慎重考虑使用这种资源密集型治疗是至关重要的。 总结 已一致证明小潮气量通气是ARDS患者管理的基石。此外，循证医学的ARDS管理证据支持使用的挽救性策略包括神经肌肉阻滞和早期俯卧位。在H1N1大流行后，VV-ECMO在严重ARDS中的应用不断发展和增加。随着COVID-19感染所致ARDS患者的不断增加，当我们考虑将持续VV-ECMO用于ARDS治疗时，关注患者选择、资源分配和早期转诊至专门的ECMO中心至关重要。 |
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过PEEP递增技术，25cmH2O维持1分钟,35cmH2O维持1分钟，45cmH2O维持2分钟。随后使用PEEP递减法，PEEP水平从最佳静态顺应性加2cmH2O开始。第二种复张法为45cmH2O维持2分钟。尽管氧合和驱动压有所改善，主要结局：干预组28天病死率更高，不使用呼吸机天数也曾略微下降。随后的一篇社论强烈建议对本试验和以前的试验中探索的肺复张策略进行重新考虑。
