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原创 施国明,黄晓勇等 普外空间 2022-01-11 20:28 收录于话题#肝癌5个 传播普外科最新学术资讯 1268篇原创内容 公众号
摘 要 免疫检查点抑制剂（ICIs）的临床应用显著改善肝细胞癌（简称肝癌）病人预后。随着ICIs在肝癌中的广泛应用，免疫相关不良反应（irAE）越来越受到重视。肝癌复杂的疾病特征和多手段结合的治疗模式对irAE管理提出挑战。因此，《肝癌免疫检查点抑制剂相关不良反应管理中国专家共识（2021版）》编审委员会组织多学科专家共同讨论并制订该共识。该共识聚焦肝癌irAE管理相关问题，提出建议，旨在提高临床医师规范、安全用药的能力，从而使病人从免疫治疗中得到最大获益。 一、肝癌ICIs治疗常见irAE 肝癌行ICIs治疗时，除ALT和（或）AST升高外，病人不良反应与其他恶性肿瘤行ICIs治疗的irAE类似，范围几乎累及所有器官。免疫治疗与局部治疗（消融治疗、TACE、内外放疗等）及系统性治疗（靶向治疗、化疗、不同靶点ICIs联合治疗）的联合应用会增加病人不良反应发生率，对irAE的诊断和管理造成困难。 肝癌行ICIs单药治疗、ICIs联合系统性治疗（靶向治疗、不同靶点ICIs联合治疗）后，病人各系统irAE发生率见图1。肝癌病人发生irAE最常见器官或系统包括皮肤、结肠、肝脏和内分泌系统，其他相对少见但会威胁病人生命的irAE包括间质性肺炎和免疫性心肌炎。不同ICIs对应的irAE谱不同，CTLA-4抗体引起的irAE主要包括结肠炎和垂体炎；PD-1和（或）PD-L1抗体常见的irAE包括甲状腺功能减退和间质性肺炎。目前，肝癌行ICIs联合局部治疗的研究仅为小样本临床试验，病人不良反应发生率数据可能存在较大偏倚，本文不做过多阐述。 二、常见irAE的临床表现及管理 发生irAE的常见器官或系统包括肝脏、皮肤、胃肠道、胰腺、内分泌系统、心脏、肾脏和肺。 （一）肝脏 ICIs引起的肝脏irAE，称为免疫介导的肝炎（immune-mediated hepatitis，IMH）。与传统治疗方式引起的直接性肝损伤或经特异性药物治疗引起的肝损伤不同，IMH为间接性肝损伤，主要由机体免疫反应增强所致。 1.IMH的诊断：IMH无特征性表现，规律随访的实验室检查有助于发现IMH，确诊依赖于组织病理学检查。 （1）临床表现 IMH发生较为隐匿，个体表现差异较大，通常无特殊临床表现或症状，也可伴随其他消化道症状，如纳差、乏力等。 （2）实验室检查 IMH实验室检查表现为ALT、AST升高，伴或不伴TBil或ALP升高。 （3）影像学检查 IMH影像学检查无特征性表现。彩色多普勒超声检查可表现为肝实质弥漫性回声信号减弱伴门静脉分支回声信号增强，且常伴有胆囊壁增厚或胆囊区水肿。CT或MRI检查可显示弥漫性肝密度减低或T2加权成像高信号，注射造影剂后呈不均匀强化。发生严重IMH的病人可能有肝肿大、门静脉周围水肿等改变。虽然影像学检查无特征性表现，但其可排除肿瘤超进展或肿瘤压迫所致肝功能异常。 （4）肝脏穿刺活组织病理学检查 肝脏穿刺活组织病理学检查对IMH诊断极有帮助。PD-1或PD-L1抗体单药治疗引起的IMH主要表现为均匀分布于肝小叶内及汇管区的炎性病变，炎性细胞以CD8+T淋巴细胞为主；肝细胞水肿，伴空泡变、点灶状坏死等，部分肝细胞内胆汁淤积；可发现中央静脉内皮、小胆管炎性病变等。少数发生严重IMH的病人可发现门静脉纤维化改变或淋巴细胞性胆管炎致胆管缺失综合征。CTLA-4抗体治疗引起的IMH多表现为广泛肝小叶病变，包括有窦组织细胞增生和中央静脉内皮炎性病变，CTLA-4抗体治疗相关性肉芽肿性肝炎表现为组织中央有巨噬细胞环绕的脂质空泡，外围为纤维蛋白环，最外层为组织细胞。 2.IMH的鉴别诊断：ICIs引起的IMH，需要与病毒性（包括嗜肝病毒和其他病毒）肝炎复发、肝硬化失代偿导致肝功能异常、肝癌进展、自身免疫性肝炎以及其他合并用药引起的肝脏毒性进行鉴别诊断。HBV、自身抗体等实验室检查及影像学检查有助于鉴别诊断，肝脏穿刺活组织病理学检查结果可用于最终确诊。 3.IMH的管理 （1）分级管理 1级：可不中断ICIs治疗，每周监测1次肝功能。 2级：需暂缓ICIs治疗，口服泼尼松0.5~1 mg/（kg·d），每3天监测1次肝功能，待肝功能好转后逐步减量。 3级：需停止ICIs治疗，静脉滴注甲泼尼龙1~2 mg/（kg·d），每1~2 d监测1次肝功能；降至2级后，可改为等效的泼尼松口服，并逐步减量。 4级：需永久停用ICIs治疗，病人立即静脉滴注甲泼尼龙1~2 mg/（kg·d）并住院治疗，每天监测1次肝功能；降至2级后，可改为等效的泼尼松口服，并逐步减量。 应用激素药物治疗IMH过程需密切监测肝功能，激素药物治疗总疗程建议>4周。 （2）3级以上IMH经静脉滴注激素药物治疗>3 d仍无好转，需及时加用吗替麦考酚酯，口服500~1 000 mg，2次/d；加用吗替麦考酚酯仍无好转，可考虑他克莫司联合治疗；有条件的医疗中心建议请肝病专科医师会诊。英夫利昔单克隆抗体因具有潜在肝脏毒性，不推荐用于IMH治疗。 （3）其他治疗：有研究结果提示经激素和吗替麦考酚酯治疗无效的急性重型肝炎可考虑应用抗胸腺细胞球蛋白，此外，血浆置换，IL-6单克隆抗体、CD20单克隆抗体也可用于危重和难治性肝毒性病例治疗。有经验的医疗中心可考虑联合应用上述方法。 推荐意见1：目前IMH尚无特异性预测生物标志物，其预防较为困难。建议在开展ICIs治疗前，全面评估病人发生IMH的易感性，以便在发生IMH后进行评估和诊断。 推荐意见2：IMH的处理需合理应用激素和免疫抑制剂。3级以上IMH推荐行肝脏穿刺活组织病理学检查。对于有经验的医疗中心，可于ICIs治疗后肝功能异常早期行肝脏穿刺活组织病理学检查以确诊IMH。需注意病人ALT、AST升高常伴随凝血功能异常，会增加行肝脏穿刺时出血发生率。 推荐意见3：ICIs引起的IMH预后总体较好，病人较少发生肝功能衰竭或死亡，通常治疗1~3个月病人肝功能可恢复至其治疗前水平。 （二）皮肤 1.irAE的诊断 （1）发疹性药疹（麻疹型或斑丘疹型药疹） 发疹性药疹最为常见，表现为对称分布于躯干、四肢的红斑、丘疹，且渐趋融合，一般于1~2周内自行消退。斑丘疹型药疹可能是大疱性药疹或重症药疹的早期表现，对于伴有面部水肿、黏膜受累及皮损疼痛的病人，应密切监测皮肤损伤的变化。 （2）炎症性皮肤病样药物反应 炎症性皮肤病样药物反应可表现为皮肤瘙痒症、湿疹样药疹、银屑病样药疹、苔藓样药疹、轻型多形红斑样药疹、痤疮样药疹（丘疹脓疱性疹）、结缔组织病样药物反应等。ICIs引起的irAE与原发疾病如原发性银屑病难以直接鉴别，应结合病人用药史、症状潜伏期以及相关实验室检查（血常规、肝肾功能、自身免疫抗体、皮肤损害活组织病理学检查及直接免疫荧光检查等）综合诊断。 （3）大疱性药疹 大疱性类天疱疮是大疱性药疹最常见类型，常发生于ICIs治疗5~6个月后，自身水疱病抗体检查常显示BP180抗体阳性。少数行CTLA-4抗体治疗的病人可发生疱疹样皮炎性皮肤不良反应。 （4）严重皮肤不良反应（severe cutaneous adverse reactions，SCARs） SCARs主要包括急性泛发性发疹性脓疱病（acute generalized exanthematous pustulosis，AGEP）、Stevens-Johnson综合征、Stevens-Johnson综合征与中毒性表皮坏死松解症（toxic epidermal necrolysis，TEN）重叠、TEN及伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物反应（药物超敏反应综合征）。除皮肤损害外，病人可伴有明显黏膜受累、发热、淋巴结肿大和肝功能异常等内脏器官受累表现。虽然SCARs发病率较低，但病死率较高。 （5）反应性皮肤毛细血管增生症（reactive cuta-neous capillary endothelial proliferation，RCCEP） RCCEP是PD-1抗体卡瑞利珠单克隆抗体特有的皮肤不良反应，在肝癌病人中发生率为67%，分级主要为1级和2级。RCCEP的临床表现主要为红痣型，亦可呈珍珠型、桑椹型、斑片型和瘤样型改变，组织病理学表现为真皮毛细血管内皮细胞增生。有研究结果显示：卡瑞利珠单克隆抗体联合化疗或阿帕替尼治疗肝癌可降低RCCEP发生率。 2.irAE的鉴别诊断 ICIs引起的皮肤irAE需要与慢性肝病（如丙型病毒性肝炎）及原发性胆汁性肝硬化引起的皮肤瘙痒症，其他药物（如靶向药物）引起的皮肤损害以及其他原发性皮肤疾病如硬皮病、银屑病等进行鉴别诊断。 3.irAE的管理 irAE的管理需根据其具体种类及分级进行。见表1。 推荐意见4：开展ICIs治疗前，评估病人发生皮肤irAE的易感性（银屑病病史或家族史、结缔组织病史、药物过敏史等），完善实验室检查（血常规、肝肾功能、自身免疫抗体、皮肤损害活组织病理学检查和皮肤直接免疫荧光检查等），有利于后续评估和诊断。 推荐意见5：行ICIs治疗病人发生皮肤损害，必要时请皮肤科医师会诊以辅助诊断，难以鉴别诊断时行活组织病理学检查。 推荐意见6：大部分皮肤irAE经早期发现并对症治疗可及时恢复，不影响后续ICIs治疗。严重皮肤irAE需暂停或永久停用ICIs治疗，给予病人激素和免疫抑制剂治疗，并请皮肤科医师会诊。对于暂停ICIs治疗的病人，待irAE分级降至≤1级后，经充分沟通可恢复ICIs治疗，但需密切监测随访。 （三）胃肠道及胰腺 主要介绍免疫性结肠炎及胰腺炎。 1.免疫性结肠炎 （1）诊断 免疫性结肠炎的诊断主要依据临床表现和ICIs用药史，排除其他诱因如感染、药物、原发疾病等综合判断。免疫性结肠炎通常表现为腹泻、腹痛、黏液便、血便、发热等，部分病人可能合并肛周疾病（肛瘘、肛裂、肛门脓肿）。 （2）鉴别诊断 免疫性结肠炎需与感染性结肠炎、非甾体抗炎药物相关结肠炎、放射性肠炎、缺血性肠炎等进行鉴别诊断。病人发生腹痛时需与肝癌破裂出血、肿瘤相关疼痛等进行鉴别诊断。可依据病人病史、腹部增强CT检查等结果，经消化内科医师会诊并完善结肠镜活组织病理学检查后进行鉴别诊断。 （3）管理 建议进行分级管理。 1级：24~48 h内需密切监测病情变化，若症状持续，需行粪便常规检查和血常规检查，病人需清淡饮食，必要时口服补液、使用止泻药物对症处理。 2级：建议行结肠镜检查，并同时开始激素治疗［口服泼尼松或甲泼尼龙1 mg/（kg·d）］；若激素治疗2~3 d症状无改善或加重，增加激素剂量至2 mg/（kg·d），可考虑增加英夫利昔单克隆抗体或维多珠单克隆抗体治疗，并暂停ICIs治疗。 3~4级：建议行结肠镜检查（必要时增加腹盆腔增强CT检查），并同时开始激素治疗［静脉滴注泼尼松或甲泼尼龙1~2 mg/（kg·d）］；若激素治疗1~2 d症状无改善或加重，可考虑增加英夫利昔单克隆抗体或维多珠单克隆抗体治疗。3级病人永久停用CTLA-4抗体，不良反应得到控制后可考虑重启PD-1和（或）PD-L1抗体治疗；4级病人永久停用ICIs。 推荐意见7：免疫性结肠炎需排除其他病因后才能诊断，无法确定时行结肠镜活组织病理学检查。 推荐意见8：≥2级免疫性结肠炎无需等待结肠镜活组织病理学检查结果，尽早应用激素和对症支持治疗。 2.免疫性胰腺炎： 目前肝癌病人免疫性胰腺炎发生率尚不明确。 （1）诊断与鉴别诊断 免疫性胰腺炎表现为脂肪酶、淀粉酶升高，伴或不伴腹痛。中度或重度淀粉酶和（或）脂肪酶升高时可行腹部增强CT检查或MRCP检查，并结合病史进行诊断。免疫性胰腺炎需与炎症性肠病、肠易激综合征、肠梗阻、胃瘫、恶心及呕吐、酒精性损伤、糖尿病等进行鉴别诊断。 （2）管理 轻度无症状伴淀粉酶和（或）脂肪酶升高：排除其他因素包括炎症性肠病、肠易激综合征、肠梗阻、胃瘫、恶心及呕吐、酒精性损伤、糖尿病等，评估并排除ICIs治疗引起的胰腺炎后，可继续ICIs治疗。 中度或重度淀粉酶和（或）脂肪酶升高：排除其他因素包括炎症性肠病、肠易激综合征、肠梗阻、胃瘫、恶心及呕吐、酒精性损伤、糖尿病等，同时行腹部增强CT检查或MRCP检查，评估并排除ICIs治疗引起的胰腺炎，待症状缓解后可继续行ICIs治疗。 2级：暂停ICIs治疗，请消化内科医师会诊，立即给予水化、抑制胰酶分泌等对症处理。 3级：停用ICIs治疗，立即给予水化、抑制胰酶分泌等对症处理，口服或静脉滴注泼尼松或甲泼尼龙0.5~1 mg/（kg·d）。 4级：永久停用ICIs治疗，立即给予水化、抑制胰酶分泌等对症处理，口服或静脉滴注泼尼松或甲泼尼龙1~2 mg/（kg·d）。 推荐意见9：排除其他病因，确诊为免疫性胰腺炎后，停用ICIs治疗，立即给予水化、抑制胰酶分泌等对症处理，≥3级时给予激素治疗。 （四）内分泌系统 内分泌系统irAE包括甲状腺功能障碍或甲状腺毒症、垂体炎、肾上腺功能不全和糖尿病等，以甲状腺功能障碍、垂体炎常见，肾上腺功能不全、糖尿病等少见。 1.甲状腺功能障碍：甲状腺功能障碍是最常见内分泌系统irAE，主要包括甲状腺功能减退症（简称甲减）、甲状腺功能亢进症（简称甲亢）和甲状腺炎。 （1）诊断①临床表现 甲减临床表现为乏力、疲劳、情绪低落、体质量轻度增加、便秘、声音嘶哑等，严重时会出现认知改变，也有部分病人几乎没有症状。 甲亢临床表现为食欲亢进、心悸、易怒、多汗、失眠等。 需要注意的是部分原发性甲减病人早期会出现甲状腺毒症表现。 ②实验室检查 主要监测病人行ICIs治疗前后甲状腺激素水平改变。ICIs诱发的原发性甲减，病人血清促甲状腺激素升高、游离甲状腺素和（或）游离三碘甲腺原氨酸降低。 ICIs诱发的甲亢，病人血清促甲状腺激素降低、游离甲状腺素和（或）游离三碘甲腺原氨酸升高。 病人血清促甲状腺激素降低或正常、游离甲状腺素和（或）游离三碘甲腺原氨酸降低是继发性甲减的特征，但不能排除垂体前叶功能减退。促甲状腺激素受体抗体及甲状腺过氧化物酶抗体检测可呈或不呈阳性改变。 （2）鉴别诊断 合并肝脏基础疾病如肝硬化、脂肪肝病人常发生甲状腺功能异常，因此，肝癌病人行ICIs治疗引起的甲状腺功能异常需与之进行鉴别诊断。肝硬化病人的游离甲状腺素升高、游离三碘甲腺原氨酸降低，其中游离三碘甲腺原氨酸降低水平主要与肝功能异常程度相关。完善甲状腺激素受体抗体及甲状腺过氧化物酶抗体检测有利于鉴别诊断。 （3）管理①甲减 1级：无症状，继续ICIs治疗。 2~3级：出现严重症状时暂停ICIs治疗，待症状消失后重启治疗；促甲状腺激素>10 IU/L时，补充甲状腺素。 4级：危及生命，需紧急干预处理，可参照黏液性水肿昏迷处理，应用泼尼松治疗，永久停用ICIs。 ②甲亢 1级：无症状，继续ICIs治疗。 2~3级：出现严重症状时暂停ICIs治疗，待症状消失后重启治疗；可使用抗甲状腺药物甲巯咪唑或丙硫氧嘧啶。 4级：危及生命，需紧急干预处理，参照甲亢危象处理，应用泼尼松治疗，永久停用ICIs。 若症状明显，需使用β-受体阻滞剂（如普萘洛尔）缓解症状。4~6周复查甲状腺功能，若促甲状腺激素仍低于正常值，且游离甲状腺素和（或）游离三碘甲腺原氨酸降低，需及时行摄碘率检查以排除Graves病。 推荐意见10：肝癌病人常伴甲状腺激素水平异常，需与ICIs治疗引起的甲状腺功能障碍相鉴别，明确诊断后及时对症处理；甲减需明确病因，需要注意由垂体炎等引起的继发性甲减。 推荐意见11：2~3级甲减或甲亢可通过暂停ICIs，予以甲状腺激素补充或抗甲状腺药物控制症状；4级甲减或甲亢需停用ICIs，应用糖皮质激素及时处理。 2.垂体炎：ICIs治疗引起的垂体炎，其临床症状先于实验室指标异常发生。 （1）诊断①临床表现 常见临床表现为头痛和疲劳，其他症状包括低血压、恶心、腹痛、厌食、体质量下降、性欲减退、多尿和多饮等。 ②实验室检查 ICIs治疗引起的垂体炎常缺乏多种激素，包括性激素、胰岛素样生长因子、泌乳素、甲状腺激素、皮质醇和促肾上腺皮质激素等。 ③影像学检查 MRI检查可发现垂体体积中度增大。 （2）鉴别诊断 ICIs治疗引起的垂体炎临床表现均不典型，因此，临床上需要与原发病或其他疾病引起的垂体炎进行鉴别诊断。MRI检查的灵敏度较高，有助于鉴别肿瘤转移、感染性垂体疾病、垂体腺瘤等，但MRI检查结果正常不能排除亚临床垂体炎。 （3）管理 1级：无症状，继续ICIs治疗。 2~3级：暂停ICIs治疗，口服醋酸可的松25.0~37.5 mg/d，待症状缓解后可考虑重启ICIs治疗。出现严重头痛、低钠血症或占位症状，静脉滴注治疗剂量糖皮质激素如泼尼松1 mg/（kg·d），同时结合病人激素水平予以相应补充，需注意激素补充顺序。 4级：危及生命，需紧急干预处理，暂停ICIs治疗至急性症状缓解；静脉滴注大剂量糖皮质激素［泼尼松2 mg/（kg·d）或等效药物］，积极治疗原发病、去除诱因。 推荐意见12：头痛和疲乏是ICIs治疗引起垂体炎的常见症状，诊断依赖于垂体靶腺激素水平检测及垂体MRI检查。 推荐意见13：3~4级病人在急性期应暂停ICIs治疗，定期监测激素水平并积极给予相关激素替代治疗。 3.内分泌系统irAE监测筛查流程：为及早识别ICIs治疗引起的内分泌系统irAE，建议于治疗前、中、后期进行监测筛查。见图2。 （五）心脏 ICIs引起的免疫性心肌炎发生率较低，但致死率较高。目前肝癌病人免疫性心肌炎发生率尚不明确，尚未发现肝癌病人免疫性心肌炎有明显特征性。 1.诊断：免疫性心肌炎的诊断需完善常规心血管相关指标检查和评估，包括收集病史、临床表现、体格检查资料，完善心肌损伤生物标志物、利钠肽、D-二聚体、心电图和超声心动图等检查，并进行主动检测（ICIs首次治疗后7 d内及随后每次治疗前后）。 （1）临床表现 可表现为无症状、轻微症状、明显症状或暴发性心肌炎。初始症状多为非特异性，如乏力、心悸和气短等；重症心肌炎常伴发其他irAE，如肌炎，呼吸功能障碍、肝功能异常、甲状腺功能异常等。典型心肌炎临床综合征包括心悸、胸痛、急性或慢性心力衰竭，以及心包炎、心包积液等表现。 （2）心电图 约90%的病人心电图检查异常，可表现为各种类型的心律失常，其中相对特异性的表现为房室传导阻滞。 （3）心肌损伤生物标志物 约90%的病人出现肌钙蛋白升高，且伴临床症状的病人通常升高明显；约70%的病人出现利钠肽升高。 （4）超声心动图 <50%的病人出现左心室射血分数下降，其中部分病人表现为严重左心室收缩功能异常（左心室射血分数<35%），可能有节段室壁运动异常、弥漫性左心室收缩功能减退、心腔扩大或心室壁增厚等改变。 （5）心脏MRI检查 有研究结果显示：免疫性心肌炎病人出现心肌晚期钆增强的比例<50%，低于传统病因所致的心肌炎；约40%的病人左心室射血分数>50%，其他表现包括T2加权成像短时间反转恢复序列信号升高。 免疫性心肌炎诊断流程见图3。 2.鉴别诊断：需要与原发性心血管疾病加重、急性冠脉综合征、肺栓塞、肿瘤进展及其并发症、其他肿瘤治疗引起的心血管并发症及其他原因所致的心肌炎等进行鉴别诊断。 3.管理 1级：亚临床心肌损伤。仅有心脏损伤生物标志物升高，无心血管症状、心电图、超声心动图改变。请心血管科医师会诊，完善检查；若心脏损伤标志物轻度异常且保持稳定，可继续ICIs治疗；若心脏损伤标志物进行性升高，应暂缓ICIs治疗，必要时给予糖皮质激素治疗；若诊断为无症状心肌炎，暂停ICIs治疗，立即给予甲泼尼龙治疗，初始剂量1~4 mg/（kg·d），持续3~5 d后逐渐减量。心脏损伤生物标志物恢复至治疗前水平后继续激素治疗2~4周，可重启ICIs治疗，但需加强监测。 2级：轻微心血管症状，伴心脏损伤生物标志物和（或）心电图异常。病人立即停止ICIs治疗并卧床休息，请心血管科医师会诊，心电监护，完善检查并立即给予激素治疗；若激素治疗不敏感，酌情联用其他免疫抑制剂；心脏损伤生物标志物恢复至治疗前水平后慎重重启ICIs治疗。 3~4级：明显的心血管症状或危及生命，永久停用ICIs。病人需住院紧急处理，多学科团队（心血管科、危重症医学科等）会诊，ICU级别监护，完善检查；立即给予甲泼尼龙冲击治疗，500~1 000 mg/d，持续3~5 d后逐渐减量；心脏损伤生物标志物及心脏功能恢复至治疗前水平后继续激素治疗4周；心律失常病人必要时安装起搏器，危重症病人及时给予循环、呼吸支持；对于激素治疗24 h无改善病人，联用其他免疫抑制剂+血浆置换+生命支持。 推荐意见14：通过实验室检查和影像学检查及早识别心肌炎，并进行主动检测。怀疑为无症状或2级以上心肌炎，立即停用ICIs治疗，并采用激素常规治疗。激素治疗不敏感或无效，可联用其他免疫抑制剂，必要时给予血浆置换或生命支持。 （六）肾脏 急性肾损伤是ICIs治疗引起的最常见irAE，应用两种ICIs序贯治疗或ICIs联合化疗会增加急性肾损伤的发生率。 1.诊断 （1）临床表现及检查 ICIs治疗引起肾脏损伤临床表现为肾功能快速减退、不同程度的蛋白尿，新发高血压病或既往血压控制良好的高血压病人出现血压控制不佳。 （2）组织病理学特征 急性肾小管间质性肾炎是最常见的组织病理学特征。ICIs治疗引起肾小球病变相对少见，其中寡免疫性肾小球肾炎伴血管炎较为常见，其次为足细胞病变（包括微小病变和局灶节段肾小球硬化）和C3肾小球病。有研究结果显示：约40%肾小球病变的病人合并急性肾小管间质性肾炎。目前，ICIs治疗引起肾小球病变的发病率和类型有所增加，对于新发蛋白尿或者24 h尿蛋白定量>1g的病人、蛋白尿合并血尿病人、疑似急性肾小管间质性肾炎但常规剂量激素治疗无反应的病人，建议尽早转诊肾内科，必要时行肾脏穿刺活组织病理学检查以明确诊断，指导治疗。 2.鉴别诊断 （1）急性肾损伤病因鉴别诊断 经典的急性肾损伤分为3类：①肾脏灌注不足导致的肾前性肾损伤，如肝癌病人出现呕吐腹泻，或因纳差摄入食物较少，或合并消化道出血等，需考虑肾前性因素导致的急性肾损伤。②肾小管坏死（缺血或肾毒性物质）、肾小球肾炎或间质性肾炎所导致的肾实质损伤。ICIs等抗肿瘤药物是引起急性肾小管间质性肾炎的最常见原因，但还需排除其他药物，如非甾体类消炎药、造影剂暴露等所致的急性肾损伤。③泌尿道梗阻引起的肾后性肾损伤，应用影像学检查可以明确诊断，但需排除外溶瘤综合征等诱发的肾脏内肾后性梗阻。 （2）蛋白尿病因鉴别诊断 肝癌病人常合并HBV或HCV感染，而HBV或HCV感染是引起继发性膜性肾病、膜增生性肾小球肾炎和冷球蛋白血症相关性肾病的常见病因，因此，开展ICIs治疗前应全面评估病人基本情况，明确是否存在肾脏疾病。病人治疗前尿液检查和肾功能检查均正常，治疗过程中出现蛋白尿且伴随治疗疗程呈增加趋势，应考虑酪氨酸激酶抑制剂、ICIs等药物治疗所致。此外，还需与肝肾综合征鉴别，后者主要因肝脏被肿瘤细胞大量浸润所致。 ★ |
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