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Fibroblast Growth Factor-21 Regulates PPARγ Activity and the Antidiabetic Actions of Thiazolidinediones 成纤维细胞生长因子FGF21调节PPAR活性以及TZD噻唑烷二酮类抗糖尿病的作用 Cell Author：Paul A. Dutchak 20120203 FGF21是一种影响糖脂代谢的肝脏因子。该研究发现FGF21还是一种可诱导的能调节PPARγ过氧化物酶体增殖物激活受体的自分泌因子，是脂肪生成的主要转录调节因子。FGF21敲除的小鼠表现出PPARγ降低体脂的信号缺失，而且PPARγ依赖性基因表达衰减，类泛素化标记PPARγ增加。FGF21以自分泌的方式调节白色脂肪组织中PPARγ的活性，增加脂肪生成。 PPARγ是配体激活的转录因子的核受体家族成员，在白色脂肪组织中高度表达，脂肪细胞分化需要。存在两种异构体，PPARγ1和PPARγ2。PPARγ与转录因子CCAAT/增强子结合蛋白（C/EBP）共同调节脂肪生成。PPARγ内源性配体还不清楚，已知可被脂肪酸、脂肪酸代谢产物以及TZD类胰岛素增敏药物如罗格列酮和吡格列酮激活。PPARγ活性也可被转录后修饰如磷酸化和类泛素化调节。 在禁食和生酮饮食状态下，肝脏中的FGF21被强烈诱导。FGF21活化需要结合到由β-klotho和FGFR1c构成的受体复合物上，这两种受体在白色脂肪组织中均表达丰富。禁食状态下，肝脏中FGF21的表达受PPARα调控，PPARα激动剂处理可以诱导肝脏表达FGF21。然而，PPARγ激动剂如TZDs可以诱导白色脂肪组织和分离的脂肪细胞表达FGF21。 罗格列酮诱导WAT而非肝脏中FGF21表达，PPARα和GW7647诱导肝脏而非WAT中FGF21表达。GW7647显著提高血浆中FGF21浓度，而罗格列酮无作用。WAT分泌的FGF21通过自分泌和旁分泌的方式作用，而非进入循环。为探究饮食是否会影响FGF21表达，给小鼠禁食后喂食，测定其表达水平，发现WAT中FGF21在禁食期表达很低然而喂食后表达升高。因此，WAT中FGF21的表达受TZD和喂食诱导。FGF21敲除的小鼠有轻微的脂肪代谢障碍。FGF21增强脂肪细胞分化。 |
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