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49岁女性患者，活动后气促加重，无发热，胸部CT可见双肺弥漫性病变；有慢性乙型肝炎和弥漫大B细胞淋巴瘤病史，服用抗病毒药及PI-3K抑制剂。入院后患者影像学迅速进展，考虑肺部感染？淋巴瘤肺浸润？药物相关性肺损伤？需完善哪些检查？治疗方案如何选择？
一般情况 患者，女性，49岁，企业管理人员。主因“活动后气促20余天，加重7天”于2021年8月13日入院。
- 20余年前有慢性乙型病毒性肝炎病史，现规律服用恩替卡韦。
- 6年前诊断为“弥漫大B细胞淋巴瘤”，予行化疗6个疗程后完全缓解。
- 10余月前外院诊断淋巴瘤复发，参与“磷脂酰肌醇3-激酶δ（PI-3K）抑制剂”临床试验，于8月8日（入院前5天）起停用临床试验药物。
T 36.5℃，P 108次/min，R 32次/min，BP 110/76 mmHg，SpO2 80%（FiO2 21%）。神清，呼吸急促，双肺呼吸运动对称、叩诊清音，双肺可闻及湿啰音，未闻及干啰音等；心腹查体无特殊，双下肢无水肿。血常规：WBC 11.34×109/L（↑），LYM% 38.4%，NEU% 51.9%，EOS% 1.3%，Hb 127 g/L，PLT 276×109/L。 尿常规、大便常规均正常。 血气分析：pH 7.463，PaO2 85.5 mmHg，PaCO2 25.1 mmHg，HCO3- 18.2 mmol/L，BE -5.9 mmol/L，FiO2 41%，氧合指数211.3 mmHg。 乳酸4.28 mmol/L（↑）。 生化：电解质、肝肾功能、血脂、尿酸均未见异常。 淋巴细胞亚群：CD3-CD19+总B细胞0.2%（↓），CD3-CD19+绝对计数3.86 cells/μl（↓）。 凝血功能、外周血涂片未见异常。 炎症+代谢：LDH 507 U/L（↑），hs-CRP 48.58 mg/L（↑）。 感染：PCT未见异常。 心肺五项：D-二聚体1332.31 ng/ml（FEU）（↑），纤维蛋白原5.21 g/L（↑），心肌酶、BNP均未见异常。 甲状腺功能：TSH 9.41 mIU/L（↑），FT3 4.25 pmol/L，FT4 11.11 pmol/L。 肿瘤标志物：NSE 39.30 ng/ml（↑），CA125 87.40 U/ml（↑），CA15-3 41.50 U/ml（↑），细胞角蛋白22.90 ng/ml（↑）。
腹部彩超：肝右叶内实质性占位病变，性质待查，考虑肝血管瘤可能？脾切除术后。心脏彩超：EF 56%。静息状态下未见明显室壁运动异常；左室整体收缩功能正常；主动脉瓣轻度反流。2021年8月14日复查胸部CT，双肺弥漫病变（图2），CT肺动脉造影（CTPA）未见异常征象（图3）。| 讨论一：患者气促原因不明、影像学迅速进展，需考虑哪些问题——肺部感染？淋巴瘤肺浸润？药物相关性肺损伤？下一步需完善哪些检查？如何选择治疗方案？ |
专家讨论 患者因活动后气促20余天并加重就诊，有淋巴瘤病史，治疗一段时间后缓解，胸部CT可见右下肺有片状阴影，这种情况下，我们通过CTPA排除了肺栓塞。患者实验室检查发现B淋巴细胞显著减少，其他指标也有轻度异常。结合双肺弥漫性磨玻璃样改变和B淋巴细胞水平显著下降，急性起病，我首先考虑感染。从检查结果分析，细菌感染的可能性不大，我倾向于病毒感染，可能是由B淋巴细胞低引起的CMV感染，也不排除耶氏肺孢子菌、马尔尼菲篮状菌等病原体。所以下一步检查需要明确病原学，另外要检测患者T淋巴细胞亚群（CD4、CD8）水平。这是一例淋巴瘤化疗后的患者，B淋巴细胞明显下降，存在免疫缺陷，短时间内影像学快速进展，出现磨玻璃影，所以我个人是将感染性疾病放在首位考虑，如耶氏肺孢子菌肺炎（PJP）、CMV感染等。对于这类患者，在病情允许的情况下，建议尽早通过介入方式获取标本（如支气管肺泡灌洗），进行病原学筛查。对于患者参与的临床研究所使用的靶向治疗药物，我们之前没有接触过，根据我们的经验，很多使用靶向药物或抗肿瘤药物的患者都会出现间质性改变，所以也要考虑药物性间质性肺炎的可能。细胞灌洗液的细胞分类也是排除感染性疾病的重要指标，所以建议进行气管镜检查。关于“淋巴瘤肺浸润”，我个人认为不是主要的鉴别诊断，因为患者起病急，肺部快速进展以磨玻璃影为主，我不考虑是肿瘤引起的肺部病变，而首先考虑感染，另外需要鉴别是否为药物性肺损伤。我也会从感染和非感染两方面考虑。感染因素可以通过多种方式进行筛查。由于患者既往有明确的弥漫大B细胞淋巴瘤病史，我首先考虑排除是否有肿瘤对肺的浸润，所以要评估患者的骨髓象和外周血的情况，因为患者本身因为淋巴瘤复发而参加PI-3K的临床试验。其次，不除外肿瘤导致的嗜血综合征，也会进一步排查。最后，对于靶向药物PI-3K抑制剂，我们并不熟悉，所以也不能排除该药物导致的肺损伤。 患者既往有弥漫大B细胞淋巴瘤病史，对于淋巴瘤肺浸润，是局限在肺部还是遍及全身，患者目前全身状况如何，需要我们关注。患者因淋巴瘤复发参加了PI-3K抑制剂的临床试验，PI-3K是一条代谢通路，该通路不仅影响肺部，还可能影响全身，而PI-3K抑制剂有可能导致肺间质损害，因此需要关注。而其他感染性因素（如PJP等）也需要考虑。 第1天，Tmax 38.0℃，给予哌拉西林他唑巴坦+恩替卡韦。第2天，Tmax 39.3℃，给予美罗培南（1 g q8h）+卡泊芬净（70 mg qd）+克林霉素（0.6 g q6h）+更昔洛韦（0.25 g q12h）+丙种球蛋白20 g+甲强龙40 mg qd+恩替卡韦。| 思考：患者淋巴瘤，免疫受损宿主，有发热、气喘伴双肺浸润影，白细胞增高，hs-CRP增高。患者较“逍遥”，化脓性感染黄脓痰不明显，PCT基本正常，左氧氟沙星治疗效果欠佳。此外，考虑患者由于乙肝和淋巴瘤服用多种药物，PJP或CMV感染时可以仅发热和气促。故得出结论：感染性疾病可能性大，非感染性疾病待定。 |
TORCH：风疹病毒IgG（+），CMV-IgG（+） 8月16日全血NGS（DNA+RNA）：JC多瘤病毒序列数3，CMV序列数13，EBV序列数10。 G试验、GM试验、CMV核酸（血、尿）、EBV-DNA、结核免疫检测、血培养、痰培养、丙肝病毒、梅毒、HIV均未见异常。
抗感染治疗4天后，体温相对稳定，热峰下降，气促缓解不明显，复查炎症指标无明显升高，PCT不高，氧合仍偏差（表1）。全血NGS仅见少量序列CMV、EBV。表1 患者复查血常规及血气分析 讨论二：治疗方面，选择单纯抗感染？单用激素？抗感染+激素？ |
专家讨论 对于肺部磨玻璃影我们会考虑CMV感染。在我们医院，CMV检测的敏感性已经非常高了，基本可以达到100%，近几年NGS开始在临床应用，如果NGS拷贝数不高，我们一般不予考虑。根据该患者感染方面的检查结果，可以排除CMV感染，其他病原体的NGS结果并无太多有意义的提示。此时我个人更倾向于与PI-3K有关的免疫相关肺炎。在感染不能很好解释病情的情况下，我建议给患者做一个CT检查，根据CT结果再决定治疗方案，如是否使用激素及抗生素等，同时可以进一步行肺活检。根据当前阶段的检查结果，并无明确的病原学证据。从经验性抗感染治疗方面，治疗团队也给了克林霉素和卡泊芬净，覆盖了PJP和CMV，但患者病情并未见明显改善。所以目前阶段，我也认为药物性肺损伤的可能性更大。对于肺部感染患者进行NGS检测，全血并非最佳标本。所以在没有进一步证据之前，不能确定治疗方案。我建议，如果条件允许还是应该获取感染部位的标本进行规范检测，然后再考虑治疗方案。目前获得的基本都是血的检查结果，对于局部病变部位病原学的筛查缺乏充足的依据，而在非感染方面目前的线索不足，所以对于治疗方案来讲，目前并不能确定如何去调整。 我比较关心患者检查中的几项指标：①嗜酸性粒细胞，偏高，还是正常？②血红蛋白，有无下降？③一般情况，平稳，还是恶化？再看一下接下来的影像学结果。 胡子旋医生补充：患者嗜酸性粒细胞一直不高，血红蛋白基本稳定，无明显贫血情况，活动后气促症状持续，但无明显加重。 - 第5天（8月17日）给予甲强龙80 mg bid，抗感染方案及其他治疗方案维持不变。当日呼吸道病原核酸：副流感病毒核酸HPIV 3型阳性。
- 第6天（8月18日）：KL-6 3657 U/ml（↑）。
抗感染方面，停用克林霉素，卡泊芬净减量。给予美罗培南（1 g q8h）+卡泊芬净（50 mg qd）+更昔洛韦（0.25 g q12h）+奥司他韦（75 mg bid）；甲强龙40 mg bid。停用丙种球蛋白，余基本同前。第8天（8月20日）肺泡灌洗液NGS（DNA）：嗜麦芽窄食单胞菌序列数157，阿萨西毛孢子菌序列数5，近平滑念珠菌序列数3，猫立克次体序列数5。肺泡灌洗液培养出嗜麦芽窄食单胞菌（对复方新诺明、左氧氟沙星、米诺环素敏感）。肺泡灌洗液曲霉菌抗原检测、结核杆菌及利福平耐药基因检测。 复查各项指标，患者无发热，WBC无明显升高，CRP和PCT正常，氧合指数维持＞300 mmHg，未再下降（表3）。患者自觉症状好转。
表3 患者血常规及血气分析 | 从目前的证据来看，淋巴瘤、免疫受损宿主，加用抗PJP、CMV及抗细菌后体温正常。KL-6增高可见于PJP。患者较“逍遥”，发热经激素治疗可降至正常，KL-6、LDH显著增高；NGS较低序列数CMV，未见PJP；激素治疗后1周内影像吸收。此外，如何看待NGS结果的阴性价值？影像过快吸收不支持感染性疾病。故得出结论：非感染性疾病可能性大，感染性疾病基本排除。 |
| 患者非感染性因素有哪些——淋巴瘤复发？恩替卡韦药物性肺损伤？PI-3K试验药物的相关肺损伤？何种非感染性疾病？治疗决策如何选择？停用所有抗生素？单用激素？继续使用抗生素？激素治疗剂量及时长？ |
专家讨论 通过血和BALF的NGS检测结果可以排除感染性疾病，包括细菌和病毒感染。此时就应考虑非感染性疾病。通过活检可以明确鉴别是纤维化还是隐源性机化性肺炎急性加重及急性纤维化性机化性肺炎。如果没有上述问题，接下来会考虑是否为患者使用的PI-3K抑制剂引发的肺损伤，有了依据才可以加大激素的使用剂量。根据目前的情况来看，排除了细菌、病毒及其他病原体感染，最大的可能还是免疫相关性肺炎。在患者肺部出现磨玻璃影之前，有无使用预防真菌的药物，例如棘白菌素类药物？在此之前，患者并未使用过棘白菌素类及其他抗真菌药物，一直单用临床试验药物（PI-K3）。后续激素剂增量至80 mg，停用了克林霉素，卡泊芬净减量。 我们如果想讨论上述问题，首先还是要确认患者是否真的能够排除感染。患者BALF培养和NGS均回报嗜麦芽窄食单胞菌，是否为使用了碳青霉烯类药物后筛选出来的，并不能说明患者起病时肺部的磨玻璃影是其所引起。NGS检出的立克次体我个人认为并没有太大的意义。但对于阿萨西毛孢子菌还是要予以关注。既往我们曾收治过白血病粒缺的患者，这类患者表现为两肺磨玻璃影，快速进展，大白肺，都是由阿萨西毛孢子菌引起，大部分是通过血行感染播散至肺，进展非常快，患者预后极差，其高危因素主要为棘白菌素类药物的使用。由于阿萨西毛孢子菌是在皮肤定植，如患者皮肤黏膜屏障破坏同时对棘白菌素类耐药，容易引起感染。但这例患者为什么会在BALF中发现该菌，高危因素对于该患者来说也并不十分成立，该菌并非呼吸道正常该有的病原体。此外，NGS检出的念珠菌我也认为是定植。所以，我个人认为还不能完全排除感染性因素，特别是阿萨西毛孢子菌，我们后续再观察患者有无加重的可能，如果仅由于使用激素后患者肺部的渗出表现及氧合改善，进而排除感染，这种结论仍稍显仓促，感染性疾病使用激素短期内是有改善的。当然，从患者病情发展的情况来看，目前支持非感染性疾病的证据更多，我更倾向于药物相关性肺损伤，我的处理意见是继续使用激素，停用美罗培南、奥司他韦、更昔洛韦、卡泊芬净，使用唑类药物经验性覆盖阿萨西毛孢子菌和念珠菌，给予磺胺类药物和免疫抑制剂进行预防。我认为还可以加用左氧氟沙星，主要预防嗜麦芽窄食单胞菌以及其他条件致病菌感染。对于PI-3K我们曾经也做过相关的研究，PI-3K是细胞因子通路，调控组蛋白去乙酰化酶，能够影响肿瘤、慢阻肺、哮喘等的发生发展，PI-3K抑制剂能够抑制肿瘤生长。该病例起病是亚急性过程，未用呼吸机，其影像学表现和临床治疗不太符合，激素治疗有效，我也倾向于非感染性疾病的可能性更大，与使用PI-3K抑制剂有关。如果考虑药物引起的变态反应，后续治疗可将80 mg激素减量至40 mg。对于该患者的淋巴瘤是否进行过评估，包括其骨髓象和外周血的检查；另外，是否评估炎症因子指标，包括IL-6、IL-1β等。激素治疗有效，最大可能是对真菌（如耶氏肺孢子菌）有效，其他如淋巴瘤浸润或使用PI-3K抑制剂的情况，可能涉及嗜血综合征或炎症因子释放综合征，所以相关的评估指标还是应该有，否则我个人还是会对激素的使用存在疑问；其次，为什么选用这种激素；再次，如果序贯治疗，也要考虑使用激素的原因是什么，包括激素的种类和疗程等，需要准确判断和治疗。 经我院血液科教授、外院临床试验负责教授会诊：患者淋巴瘤控制情况尚可，复发可能性低，药物肺损伤不除外。PI-3K抑制剂服用10个月，在药物性肺损伤的高峰时间窗内。故得出结论：考虑PI-3K抑制剂导致肺损伤的可能性大。抗感染治疗方案调整，逐渐停用卡泊芬净、更昔洛韦，美罗培南降阶梯为左氧氟沙星。回顾患者诊疗方案，在给予抗感染和激素治疗后，患者体温下降，后续未再出现发热（图5）；患者的氧合在激素加量（80 mg）后有明显改善（图6）。患者无发热、活动后气促，于第12天（8月24日）出院。①药物相关性肺疾病可能性大；②弥漫大B细胞淋巴瘤；③上呼吸道感染；④慢性乙型病毒性肝炎；⑤脾切除术后；⑥肝占位病变（肝血管瘤可能）。抗感染—克林霉素棕榈酸酯。 甲泼尼龙缓慢减量。 抗乙肝病毒、补钙、护胃。 淋巴瘤治疗方面：未再开展新的抗肿瘤治疗。
出院后，患者胸部CT可见双肺病变明显吸收（图7）。赵子文教授：这例患者从起病开始做一个肺泡灌洗可能会更好，通过BALF-NGS即可判断是否感染。一般对于从社区来的病例，我不太关注嗜麦芽窄食单胞菌、鲍曼不动杆菌等耐药细菌，我较为关心的是如CMV、肺孢子菌及其他少见病原体等。药物相关肺损伤可能有肺纤维化改变，或者隐源性机化性肺炎的改变，根据药物应用情况考虑是否为药物相关的肺损伤。 周华教授：从临床诊断角度来讲，我同意治疗团队给出的“药物相关性肺疾病”的诊断，这一诊断也较为符合病变的过程。临床遇到免疫缺陷患者出现双肺弥漫性病变时，其实已经出现呼吸衰竭，但还未插管，此时我们很想给患者做肺泡灌洗，获取下呼吸道标本。所以对于刚好处于插管边界的患者，应如何处理？ 詹庆元教授：随着无创技术的进步，即使是很严重的呼吸衰竭，甚至是吸入纯氧的呼吸衰竭，在无创辅助下，也能做气管镜检查。对于这类患者，在我们中心基本百分百会做气管镜。对于一些病程较长的患者，他们可能会拒绝做气管镜检查，但我们医生还是要同患者去沟通，因为对患者而言，获取一份肺泡灌洗的标本极为重要，当然另一方面我们也要考虑风险，但我认为这种风险在ICU基本是可控的，获取可靠的标本对于开展后续的治疗有很大的帮助。 陈荣昌教授：我们团队在拿出这个病例讨论之前也在反复考虑诊断证据是否充分，我们也发现目前针对药物相关肺损伤并没有太多的标准，我们的依据是：药物所致肺损伤要与患者的临床表现相一致，排除其他因素导致的肺损伤，另外，停药后激素治疗改善，但再用药会再次出现肺损伤表现这条证据我们没有。总体而言，患者除了呼吸困难外，其他如咳嗽、咳痰、食欲不佳、精神状态差等的表现均没有，治疗效果也较好，我们也把相关学科和临床试验负责医生请来会诊，最终也达成了统一意见，出院后随访也较为满意。所以这一病例是比较真实的，我们想引起大家对近年临床使用逐渐增多的生物靶向药物相关肺损伤的重视，如何鉴别感染和非感染是难点。随着今后临床医生经验的积累，能够更早地识别药物相关肺损伤，或许就可以降低抗菌药物的暴露量。经过今天的病例讨论，也开拓了我们的思路。
| 因使用特定药物导致的肺损伤，包括处方药、非处方药、草药、非法麻醉剂等。高龄（60岁或以上）、已有肺部病变（特别是间质性肺炎）、肺部手术史、肺功能下降、吸氧、肺部辐射暴露、已有肾功能损害。尚不明确。有研究认为是药物对肺泡Ⅰ型上皮细胞、气道上皮细胞或血管内皮细胞有直接毒性作用；或是充当半抗原或模仿抗原来激活免疫细胞。抗肿瘤药物＞抗风湿药＞抗生素＞中药、干扰素＞降压药＞消炎镇痛药＞精神类药症状表现为气促、咳嗽、胸痛、咯血；体征为听诊肺部啰音。X线胸片、胸部CT：双侧斑片状磨玻璃影、浸润影，结节状阴影、斑片状阴影、牵拉性支气管扩张，纵隔淋巴结肿大、胸腔积液、小叶间隔和支气管血管束增厚。 
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