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1.1.肺真菌病(pulmonarymycosis或fungal disease of the lung) 1.2.侵袭性肺真菌病(invasionpulmonary mycosis) 1.3.播散性肺真菌病(disseminatedpulmonary mycosis) 1.4.深部真菌感染(deep fungalinfection) 1.5.感染(infection) 1.6.定植(colonization) 1.7.寄生(parasitism) 1.8.共生(commensnlism) 1.9.携带者(carrier) 二、真菌分类 2.1.主要致病性下呼吸道真菌分类 2.2.致病性真菌与条件致病性真菌的区别 2.2.1.致病性真菌 2.2.2.条件致病性真菌 三、肺真菌病的诊治原则及侵袭性肺真菌病的处理 3.1.肺真菌病的诊治原则 3.1.1.提高对肺部真菌病的警觉和认知能力。 3.1.2.提高诊断水平。 3.1.3.区分院内与社区感染。 3.1.4.抗真菌治疗药物的选择与疗程。 3.1.5.抗真菌治疗在过敏或寄生所致肺真菌病中的作用尚不明确。 3.1.6.肺真菌病除抗真菌治疗外，尚应积极治疗基础疾病，消除危险因素，增强免疫功能。 3.2.侵袭性肺真菌病的处理 3.2.1.预防和治疗的系统化和有机结合。 3.2.2.诊断依据。 3.2.3.分级诊断的判定与对策。 四、抗深部(肺)真菌药物及其应用 4.1.氟康唑(flueonazol) 4.2.伊曲康唑(itraeonazole) 4.3.伏立康唑(vorieonazole) 4.4.泊沙康唑(posaconazole) 4.5.卡泊芬净(caspofungin) 4.6.米卡芬净(micafungin) 4.7.安尼芬净(anidulafungin) 4.8.两性霉素B(amphoteficin B) 4.9.氟胞嘧啶(flucytosine) 4.10.抗真菌药物的联合应用 4.10.1.侵袭性念珠菌病的多药联合治疗 4.10.2.侵袭性曲霉病的多药联合治疗 4.10.3.隐球菌病的多药联合治疗 五、不同病原所致肺真菌病的诊治 5.1.肺念珠菌病(pulmonarycandidiasis) 5.2.肺曲霉病(pulmonaryaspergillosis) 5.3.肺隐球菌病(puhnouarycryptococcosis) 5.4.肺毛霉病(pulmonarymucorycosis) 5.5.肺孢子菌病 5.6.我国少见的肺真菌病 一、名词和术语 1.1.肺真菌病(pulmonary mycosis或fungaldisease of the lung)：由真菌引起的肺部疾病，主要指肺和支气管的真菌性炎症或相关病变，广义地讲可以包括胸膜甚至纵隔。虽然常与肺部真菌感染混用，但由于存在隐匿性感染，故感染不同于发病，作为疾病状态，肺真菌病较肺部真菌感染定义更严格。 1.2.侵袭性肺真菌病(invasion pulmonary mycosis)：指真菌直接侵犯(非寄生、过敏或毒素中毒)肺或支气管引起的急、慢性组织病理损害所导致的疾病。 1.3.播散性肺真菌病(disseminated pulmonary mycosis)：指侵袭性肺真菌病扩散和累及肺外器官，或发生真菌血症，与原发于肺的系统性真菌病(systemic mycosis)大体同义。 1.4.深部真菌感染(deep fungal infection)：指真菌侵入内脏、血液、黏膜或表皮角质层以下深部皮肤结构引起的感染，包括限局性的单一器官感染(如肺念珠菌病、上颌窦曲霉病等)和2个及以上器官(组织)受侵犯的系统性真菌感染(如播散性念珠菌病、真菌血行感染等)。与深部真菌感染相对应的概念是浅部真菌感染，指真菌仅侵犯表皮的角质层、毛发和甲板。 二、真菌分类 2.1.主要致病性下呼吸道真菌分类
2.2.致病性真菌与条件致病性真菌的区别 2.2.1.致病性真菌：或称传染性真菌，属原发性病原菌，常导致原发性外源性真菌感染，可侵袭免疫功能正常宿主，免疫功能缺陷的患者易致全身播散；病原性真菌主要有组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌、足癣菌和孢子丝菌等。 2.2.2.条件致病性真菌：或称机会性真菌，如念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、毛霉和青霉属、根霉属、犁头霉属、镰刀霉及肺孢子菌等。这些真菌多为腐生菌或植物致病菌，对人体的病原性弱，但在宿主存在真菌感染的易患因素时，会导致深部真菌感染，但临床上也可见到无明确宿主因素的病例。 三、肺真菌病的诊治原则及侵袭性肺真菌病的处理 3.1.肺真菌病的诊治原则 3.1.1.提高对肺部真菌病的警觉和认知能力：临床上对肺真菌病的警惕性不高，常出现漏诊、误诊，错失治疗机会，甚至导致死亡。另一方面，我国肺部真菌病的病原体绝大多数为条件致病性真菌，咳痰标本分离到真菌并不足以诊断。 3.1.2.提高诊断水平：对高危患者施行真菌监测、CT检查及常规随访，早期发现可疑病例。积极而慎重地开展肺活检，积极与临床微生物实验室和病理科协作。 3.1.3.区分院内与社区感染：肺真菌病常见于院内感染，病情严重或呈快速进展，活检组织病理学诊断受到限制，需要根据临床症状(包括影像学)结合危险因素，并尽可能获得微生物学检测资料，肺真菌病亦可以是社区感染，患者除侵袭性感染外，尚有其他类型(如过敏型)，临床表现多样。 3.2.侵袭性肺真菌病的处理 鉴于侵袭性肺真菌病的确诊需要从肺组织同时获得病理学和微生物学的证据，按此要求在临床上势必造成多数患者失去早期治疗的机会，为此在侵袭性肺真菌病的诊断和治疗方面提倡下列策略。 3.2.1.预防和治疗的系统化和有机结合：按一般预防(generalprophylarxis)、靶向预防(target prophylaxis)、拟诊治疗(经验性治疗，empirical therapy)、临床诊断治疗(先发治疗，pre—emptive therapy)和确诊治疗(靶向治疗，target therapy)的概念将预防和治疗系统化。 3.2.2.诊断依据： 3.2.2.1.发病危险因素： 3.2.2.1.1.外周血WBC<0.5×109/L，中性粒细胞减少或缺乏，持续>10 d； 3.2.2.1.2.体温>38℃或<36℃，并伴有下列情况之一： 3.2.2.1.2.1.此前60 d内出现过持续的中性粒细胞减少(≥10d)； 3.2.2.1.2.2.此前30 d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗； 3.2.2.1.2.3.有侵袭性真菌感染史； 3.2.2.1.2.4.AIDS患者； 3.2.2.1.2.5.存在移植物抗宿主病； 3.2.2.1.2.6.持续应用糖皮质激素(简称激素)3W以上； 3.2.2.1.2.7.有慢性基础疾病； 3.2.2.1.2.8.创伤、大手术、长期住lCU、长时间机械通气、俸内留置导管、全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素等(任何1项)。 3.2.2.2.侵袭性肺真菌病的临床特征： 3.2.2.2.1.主要临床特征： 3.2.2.2.1.1.侵袭性肺曲霉病：感染早期胸部x线和CT检查可见胸膜下密度增高的结节影，病灶周围可出现晕轮征；发病10～15 d后，肺实变区液化、坏死，胸部x线和CT检查可见空腔阴影或新月征； 3.2.2.2.1.2.肺孢子菌肺炎：胸部cT检查可见毛玻璃样肺间质浸润，伴有低氧血症。 3.2.2.2.2.次要临床特征： 3.2.2.2.2.1.持续发热>96 h，经积极的抗生素治疗无效； 3.2.2.2.2.2.具有肺部感染的症状及体征：咳嗽、咳痰、咯血、胸痛和呼吸困难及肺部啰音或胸膜摩擦音等体征； 3.2.2.2.2.3.影像学检查可见除主要临床特征之外的、新的非特异性肺部浸润影。 3.2.2.3.微生物学检查： 3.2.2.3.1.气管内吸引物或合格痰标本直接镜检发现菌丝，且培养连续≥2次分离到同种真菌； 3.2.2.3.2.支气管肺泡灌洗液(BALF)经直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性； 3.2.2.3.3.合格痰液或BALF直接镜检或培养发现新生隐球菌； 3.2.2.3.4.乳胶凝集法检测隐球菌荚膜多糖抗原呈阳性结果； 3.2.2.3.5.血清1,3.β-D-葡聚糖抗原检测(G试验)连续2次阳性； 3.2.2.3.6.血清半乳甘露聚糖抗原检测(GM试验)连续2次阳性。 3.2.3.分级诊断的判定与对策。 3.2.3.1.确诊(proven)： 3.2.3.1.1.符合宿主发病危险因素≥1项 3.2.3.1.2.具有侵袭性肺真菌病的临床特征 3.2.3.1.3.具有肺组织病理学 3.2.3.1.4.和(或)如下任何一项微生物学证据： 3.2.3.1.4.1.无菌术下取得的肺组织、胸腔积液或血液标本培养有真菌生长，但血液标本曲霉或青霉(除外马尼菲青霉)培养阳性时，需结合临床排除标本污染的可能； 3.2.3.1.4.2.肺组织标本、胸腔积液或血液镜检发现隐球菌； 3.2.3.1.4.3.肺组织标本、BALF或痰液用组织化学或细胞化学方法染色发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。 3.2.3.1.5.治疗应根据临床病情轻重、相关器官功能对药物的耐受程度等综合衡量后选择药物，疗程至少持续达到肺部病灶大部分吸收、空洞闭合。 3.2.3.2.临床诊断(probable)： 3.2.3.2.1.同时符合宿主发病危险因素≥1项 3.2.3.2.2.侵袭性肺真菌病的1项主要临床特征 3.2.3.2.3.或2项次要临床特征 3.2.3.2.4.以及1项微生物学检查依据。 3.2.3.2.5.治疗药物的选择和疗程与确诊病例基本相同。 3.2.3.3.拟诊(possible)： 3.2.3.3.1同时符合宿主发病危险因素≥1项 3.2.3.3.2.侵袭性肺真菌病的1项主要临床特征 3.2.3.3.3.或2项次要临床特征。 3.2.3.3.4.治疗属试验性的，理论上应选择强效、广谱而不良反应少的药物，试验性治疗一般应持续5~7 d，必要时可延长至10d，若仍不见效，应停止试验性治疗。
注：a 包括影像学； ：有，-：无；b 肺组织、胸腔积液、血液真菌培养阳性；c 除确诊标准外，也包括特异性真菌抗原检测阳性及合格的深部痰标本连续≥2次分离到同种真菌 四、抗深部(肺)真菌药物及其应用 4.1.氟康唑(flueonazol)： 抗菌谱：应用于酵母菌中念珠菌与隐球菌属感染，对白念珠菌与新生隐球菌效果较好，但对光滑念珠菌及克柔念珠菌基本无活性，对酵母菌以外的真菌无效。 4.2.伊曲康唑(itraeonazole)：抗菌谱：包括念珠菌属、曲霉、隐球菌和组织胞浆菌等致病真菌，对镰刀霉活性较低，对毛霉感染无效。 4.3.伏立康唑(vorieonazole)： 抗菌谱：念珠菌属(包括光滑念珠菌及克柔念珠菌)、新生隐球菌、曲霉属、镰刀霉属和荚膜组织胞浆菌等致病真菌，对接合菌(如毛霉等)无活性。 4.4.泊沙康唑(posaconazole)： 抗菌谱：对念珠菌、新型隐球菌、曲霉、毛孢子菌、结合菌、组织胞浆菌、镰刀霉等具有较好的抗真菌活性，但对光滑念珠菌、克柔念珠菌疗效较差。 4.5.卡泊芬净(caspofungin)： 抗菌谱：包括念珠菌属和曲霉，但对新生隐球菌、镰刀霉和毛霉等无活性。 4.6.米卡芬净(micafungin)： 抗菌谱：对白念珠菌(包括耐氟康唑菌株)和大多数非白念珠菌和曲霉(包括耐两性霉素B的土曲霉)敏感。对新生隐球菌无活性。 4.7.安尼芬净(anidulafungin)： 抗菌谱：体外抗真菌谱与卡泊芬净、米卡芬净相似，对几乎所有念珠菌(包括耐氟康唑菌株)均具有强大的杀菌活性，对曲霉则表现为抑菌活性，相比较而言，安尼芬净对烟曲霉、土曲霉以及黑曲霉的抑菌活性更强，而对黄曲霉的抑菌活性则较弱，对新生隐球菌以及毛霉、根霉和犁头霉等接合菌无活性。 4.8.两性霉素B(amphoteficin B)： 抗菌谱：对除土曲霉及放线菌属外的多数致病真菌敏感，包括念珠菌、新生隐球菌、曲霉属、毛霉、荚膜组织胞浆菌、申克孢子丝菌、厌酷球孢子菌、巴西副球孢子菌、马内菲青霉等。 4.9.氟胞嘧啶(flucytosine)： 抗菌谱：对隐球菌和念珠菌包括非白念珠菌有良好的抗菌作用(其他真菌则多耐药)；单独应用易导致耐药，多与两性霉素B联合使用。 4.10.抗真菌药物的联合应用 4.10.1.侵袭性念珠菌病的多药联合治疗 4.10.1.1.目前国内外普遍认可的联合治疗方案为两性霉素B 氟胞嘧啶及两性霉素B 氟康唑。 4.10.1.2.美国感染性疾病学会(IDSA)建议，两性霉素B 氟康唑可用于念珠菌血症的治疗，而两性霉素B 氟胞嘧啶可用于念珠菌血症、肝脾念珠菌病、念珠菌脑膜炎、念珠菌心内膜炎以及念珠菌眼内炎。 4.10.2.侵袭性曲霉病的多药联合治疗 4.10.2.1.既往临床最为常用的联合治疗方案包括两性霉素B 氟胞嘧啶、两性霉素B 伊曲康唑以及两性霉素B 利福平。 4.10.2.2.近年来受到普遍关注的联合治疗方案主要是两性霉素B或两性霉素B脂质制剂 棘白菌素类药物以及具有抗曲霉活性的三唑类药物 棘白菌素类药物。 4.10.3.隐球菌病的多药联合治疗 4.10.3.1.两性霉素B 氟胞嘧啶 4.10.3.2.三唑类药物(氟康唑或伊曲康唑) 氟胞嘧啶 五、不同病原所致肺真菌病的诊治 5.1.肺念珠菌病(pulmonary candidiasis) 5.1.1.病原体：念珠菌属于隐球酵母科念珠菌属，除光滑念珠菌外，大多可以形成假菌丝，故又称假丝酵母菌。目前在念珠菌病中白念珠菌的比例在减少，而非白色念珠菌在增加。 5.1.2.临床类型：支气管炎型、肺炎型。 5.1.3.诊断：病原学和组织病理学检查，念珠菌是上呼吸道最常见的定植菌之一，通常咳痰标本分离到的念珠菌不能作为肺念珠菌病的诊断依据；尽可能选择下呼吸道防污染采样技术或支气管肺泡灌洗技术直接采集下呼吸道分泌物标本；G试验有助于诊断，但不能区别侵袭性念珠菌与曲霉感染；开展肺活检(纤维支气管镜或经皮肺穿刺)；临床微生物实验室真菌检查必须同时进行革兰染色、氢氧化钾浮载片直接镜检和培养；肺炎患者在呼吸道标本检测的同时，应采血标本送真菌培养。 5.2.肺曲霉病(pulmonary aspergillosis) 5.2.1.病原体：引起肺曲霉病最常见的是烟曲霉(A.fuigatus)，少见的有黄曲霉(A.flavus)、土曲霉(A.terreus)、构巢曲霉(A.nidulans)等。如果吸人量大或人体免疫功能损害则萌发菌丝，引起发病。 5.2.2.临床类型： 5.2.2.1.寄生型： 5.2.2.2.过敏型： 5.2.2.3.侵袭型： 5.2.3.诊断： 5.2.3.1.寄生型：肺曲霉球最常见，曲霉球本身由菌丝和坏死白细胞包绕而成。曲霉球通常发生在已经存在的肺空洞病变内，如肺结核空洞、支气管扩张、肺囊肿、癌性空洞、强直性脊柱炎和结节病等所致肺纤维空洞,表现为空洞中致密团块状阴影，占据空洞的部分或大部分，空洞的其余部分则呈半月形或新月形透光区，团块影可随体位而移动如“钟摆样”，常为单个，上叶多见，亦可以呈多发性分布于多个肺叶。需要与其他霉菌球、空腔化错构瘤、肺癌、肺脓肿和棘球蚴囊肿相鉴别。或惟一的症状为咯血，从少量到大量不等；可有慢性咳嗽，偶有体重减轻，体征取决于基础疾病及其空洞大小和部位 5.2.3.2.过敏型：过敏性支气管曲霉病公认的诊断标准包括：反复哮喘样发作、外周血嗜酸细胞增高≥1×109/L、胸部X线检查可见一过性或游走性肺部浸润、血清总IgE浓度≥1000U/ml、曲霉抗原皮试出现即刻阳性反应(丘疹及红晕)、血清沉淀素抗体阳性、特异性抗曲霉IgE和IgG滴度升高。 5.2.3.3.病原学和组织学检查： 5.2.3.3.1.涂片镜检和培养：选取新鲜胸腔积液、BALF或合格痰标本制成浮载片，显微镜下观察菌丝形态(典型形态为45°分支的有隔菌丝)，同时接种沙保琼脂培养基，分离和进一步鉴定菌种； 5.2.3.3.2.GM试验：对中性粒细胞缺乏宿主的侵袭性曲霉感染的敏感性和特异性均较高，有重要的辅助诊断价值，特别是浓度为1.0~1.5g/L或随访呈进行性升高者，但应用哌拉西林/他唑巴坦等药物、青霉或拟青霉感染时可出现交叉反应，呈假阳性结果，对非粒细胞缺乏症患者或其他类型曲霉感染者诊断意义不大，其他体液检测GM目前尚缺少评价； 5.2.3.3.3.组织学检查：经支气管或经皮肺活检标本送检，组织学上除见炎症、坏死、脓肿和肉芽肿等病理改变外，最有诊断价值的是见到典型的曲霉菌丝，通常HE染色即可，但在坏死组织中菌丝着色较淡，采用吉姆萨染色或六胺银染更为理想。 5.3.肺隐球菌病(puhnouary cryptococcosis) 5.3.1.病原体：隐球菌中具有致病性的主要是新生隐球菌及其变种。致病性隐球菌能在37℃生长，并具有荚膜。 5.3.2.临床类型： 5.3.2.1.无症状型：仅在X线检查时偶然发现，见于免疫机制健全者； 5.3.2.2.慢性型：起病隐匿，症状类似肺结核，很少有阳性体征； 5.3.2.3.急性型：表现为急性肺炎，病情可迅速进展，导致呼吸衰竭。多见于AlDS和其他原因所致严重的免疫功能抑制患者。 5.3.3.诊断： 5.3.3.1.临床症状和体征：从无症状到急性肺炎表现，差异甚大，无特异性，合并脑膜炎者可有头痛、头晕、呕吐等脑膜刺激征。 5.3.3.2影像学表现：结节或团块状阴影较为常见，占40％～60％。结节或团块伴光整的低密度坏死或空洞对肺隐球菌肺病有重要的诊断参考价值，特别是呈多发性时，此种征象多见于免疫机制健全的患者；弥漫性粟粒状阴影或肺问质性病变比较少见，可发生在AIDS患者；胸腔积液较少见，一旦出现，抽取积液进行病原体检查有重要诊断意义。 5.3.3.3.病原学和组织病理学检查： 5.3.3.3.1.脑脊液涂片：在怀疑肺隐球菌病而且有免疫损害的患者或者合并神经系统症状者，取脑脊液墨汁镜检，阳性率达85％～90％； 5.3.3.3.2.痰和下呼吸道采样培养：阳性率不高，亦少特异性，但在AIDS或其他免疫抑制患者仍有诊断参考价值； 5.3.3.3.3.抗原检测：多糖抗原检测隐球菌荚膜特异性高，快速灵敏，目前主要采用乳胶凝集法，脑脊液标本隐球菌抗原乳胶凝集试验敏感性和特异性较高，肺隐球菌病患者血清抗原检测阳性率<40％，因此提倡应用BALF和胸腔积液送检；类风湿因子阳性、肿瘤、慢性脑膜炎、红斑狼疮、结节病和毛孢子菌感染患者可出现交叉反应，故在检测时应采用标准对照； 5.3.3.3.4.组织病理学检查：凡有条件者应采用经皮或经支气管肺活检，进行病理组织学检查。在肉芽肿或胶冻样病灶见到典型的有荚膜、窄颈、芽生但无菌丝的酵母型菌，有确诊意义。 5.4.肺毛霉病(pulmonary mucorycosis) 5.4.1.病原体：毛霉科下最常见的致病菌属为根霉属、毛霉属、犁头霉属和小克银汉霉属。一般说根霉好侵犯鼻和鼻窦，而毛霉好侵犯下呼吸道。 5.4.2.临床类型： 5.4.2.1.肺毛霉病 5.4.2.2.播散性肺毛霉病 5.4.3.诊断： 5.4.3.1.临床症状和体征：咯血和胸痛是比较突出和有诊断参考价值的症状，体征通常很少。 5.4.3.2.影像学表现：常有空洞形成；若有较大肺血管栓塞，则可见底部贴近胸膜的楔形阴影，有诊断参考意义。 5.4.3.3.病原学和组织学检查：应尽可能采用活检标本镜检和培养。 5.5.肺孢子菌病 5.5.1.病原体：卡氏肺孢子菌（PC）主要感染鼠类，而引起人类肺炎的是伊氏肺孢子菌（PJ）。 5.5.2.临床类型： 5.5.2.1.流行型(经典型或婴儿型)：曾发生在早产儿和营养不良的婴幼儿； 5.5.2.2.散发型(免疫功能抑制型)：见于AIDS和其他原因的细胞免疫功能抑制患者。 5.5.3.诊断： 5.5.3.1.临床症状和体征：发热、干咳和渐进性呼吸困难是PCP的主要临床症状，即使肺内出现大片炎症改变，但体征很少； 5.5.3.2.影像学表现：弥漫性肺泡和间质浸润性阴影或实变； 5.5.3.3.病原学和组织学检查： 5.5.3.3.1.痰或导痰标本以及BALF应用吉姆萨染色法显示子孢子(红色)，或应用六胺银染色法、甲苯胺蓝-D染色法显示包囊壁(分别呈黑色和蓝色)仍然是目前常用和经典的病原学诊断方法； 5.5.3.3.2.组织印片或切片应用上述染色法除发现该病原菌外，组织切片还可以借助HE或PAS染色了解宿主的组织病理反应。 5.5.3.3.3.PCR检测被认为是最有发展前途的诊断技术，而且可以用于疗效监测和流行病学研究，但仍有待进一步深入研究和评价。 5.6.我国少见的肺真菌病 5.6.1.肺组织胞浆菌病：不同类型患者抗原和抗体检测的阳性率有差异，精确诊断应为组织学和微生物学检查同时发现该菌。 5.6.2.肺马尔尼菲蓝状菌病：本病主要分布于东南亚地区，我国广西、海南等地，好发于AIDS和其他原因所致的免疫功能低下患者，近年发病率有增加的趋势。经呼吸道吸入，原发感染在肺部。很容易经血行或淋巴播散，确诊需要真菌培养鉴定和病理组织学检查。 本资料根据登于《中华结核和呼吸杂志》2007年11月第30卷第11期《肺真菌病诊断和治疗专家共识》（2007）编写。如欲全面详尽了解，请看全文。 来源：医学微生物 |
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