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美国糖尿病协会（ADA）制定的《糖尿病诊疗标准》（简称ADA指南）一直是糖尿病治疗领域的风向标，ADA指南的每一次更新，都将深刻影响并指导临床实践。近日更新的2022年版ADA指南在构架上发生重要变化，从原来的16个章节增加至了17个，将“慢性肾脏疾病和风险管理”作为单独一个章节。为何ADA指南更加重视慢性肾脏疾病（CKD）的风险管理？新指南会对临床合并CKD的2型糖尿病（T2DM）患者的治疗产生哪些影响？2022ADA指南指出，由糖尿病导致的慢性肾脏病（CKD）（即糖尿病肾病），发生在20%–40%的糖尿病患者中，CKD的存在显著增加糖尿病患者的心血管（CV）风险和医疗保健成本1。相关研究显示，许多T2DM患者在诊断时已经有一定程度的肾功能不全或异常，并可能随着时间的推移最终进展为终末期肾病(ESKD)（图1A）；此外，任何分期的CKD均会放大T2DM患者的不良CV结局风险（图1B）和死亡风险，并且CKD分期越高，CV风险的增加越大2。另有研究显示，糖尿病合并CKD会显著增加医疗成本，并且糖尿病合并重度CKD相较于合并中度CKD患者的医疗成本更高（表1）3。因此，ADA指南愈发重视T2DM患者的肾脏疾病风险管理。 
图1. T2DM中的肾脏疾病风险谱：（a）除了高血糖症之外，一系列其他情况也会增加T2DM患者发生肾脏不良事件的风险，例如急性肾损伤（AKI）事件，高尿酸血症（HU），高钾血症（HK）延长；（b）任何分期的CKD均会放大不良心血管结局的风险
表1. 按基线糖尿病患者的疾病状况估计的年度直接医疗费用 2022ADA指南指出，新型降糖药物SGLT2i可通过独立于血糖的机制降低肾小球内压和蛋白尿并减缓肾小球滤过率（GFR）的降低，且可抑制血管紧张素原的增加并减少超过50%的肾脏氧化应激1，为T2DM患者提供长期肾脏保护。近年来大量SGLT2i心血管结局研究（CVOT）肾脏获益数据相继公布，积极推动了2022ADA指南进行重磅更新1： 2022年ADA指南更新内容：推荐9.4b其他药物（胰高糖素样肽-1受体激动剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂），根据降糖需求联合或不联合二甲双胍，是患有ASCVD或高风险、心力衰竭和/或慢性肾脏病（CKD）的T2DM患者合适的初始治疗方案。A 2022年ADA指南更新内容：推荐11.3a 对于T2DM和糖尿病肾病患者，建议eGFR≥25 mL/min/1.73 m2或尿白蛋白肌酐比值≥ 300 mg/g使用SGLT2i以降低CKD进展及心血管事件。A 2022ADA指南指出，对于确诊CKD的T2DM患者，建议将SGLT2i作为独立于基线A1C水平、个体化A1C目标或独立于二甲双胍使用情况并考虑了患者特定因素的降糖方案的一部分，且建议≥3期的CKD和T2DM患者，无论血糖控制如何均应使用SGLT2i，以减缓CKD进展并降低心力衰竭风险2。也就是说，在患者确诊CKD时，在疾病早期就应立即启动SGLT2i治疗，对于≥3期CKD患者，无论血糖状况如何，也都应添加SGLT2i治疗2。在诸多SGLT2i中，欧唐静®改善患者肾脏结局能力优异。2022ADA指南指出，EMPA-REG OUTCOME研究结果显示，与安慰剂相比，欧唐静®降低新发肾病或肾病恶化（包括尿白蛋白肌酐比值[UACR]＞300 mg/g，血清肌酐加倍，ESRD或ESRD导致的死亡）的风险达39%（HR 0.61[95% CI 0.53-0.70]; P<0.001）（图2），并使血清肌酐水平加倍伴估算的肾小球滤过率（eGFR）≤45 ml/min/1.73 m2的风险降低了44%（图3）1,4。
图2. 欧唐静®组 vs. 安慰剂组新发肾病或肾病恶化风险 
图3. 欧唐静®组 vs. 安慰剂组七种肾脏结局风险
进一步分析可以看出，欧唐静®延缓患者eGFR下降能力显著：欧唐静®组患者eGFR水平会稳定在一定范围，而安慰剂组eGFR水平持续下降（图4A）；此外，停药34天后，欧唐静®组患者初始eGFR下降完全逆转，而安慰剂组却继续下降（图4B）4
图4. 欧唐静® vs. 安慰剂组治疗后肾功能变化情况：（A）192周期间eGFR水平变化情况，（B）停止研究药物后，eGFR水平变化情况此外，欧唐静®还可以显著改善患者蛋白尿情况：将患者按基线UACR水平分为正常蛋白尿组、轻度蛋白尿组和重度蛋白尿组3个亚组，结果显示：与安慰剂相比，欧唐静®治疗第12周和第164周，均可显著降低3个亚组患者UACR水平（图5）；治疗164周后，欧唐静®3个亚组患者较安慰剂组患者UACR水平分别降低12%(P=0.0072)、30%(P<0.0001)、32%(P=0.0020)（图5）5。 
图5. 中位观察164周期间，（A）正常蛋白尿组，（B）轻度蛋白尿组，（C）重度蛋白尿组的UACR水平变化情况综上所述，2022ADA指南越发重视糖尿病患者的肾脏管理，推荐T2DM合并CKD的患者，在确诊CKD早期就应立即启动SGLT2i治疗，对于T2DM合并≥3期CKD的患者，不论血糖状况如何，也应添加SGLT2i治疗。EMPA-REG OUTCOME研究证实欧唐静®在显著改善患者肾脏结局的同时，不仅可显著延缓eGFR下降、同时还可显著改善蛋白尿情况，可为更多T2DM合并肾脏疾病的患者保驾护航。 文献来源： 1.Standards ofMedical Care in Diabetes—2022.Diabetes Care 1 January 2022; 45 (Supplement_1): S1–S264. 2.Giorgino F, et al.Cardiovasc Diabetol. 2020 Nov 22;19(1): 196. 3.Wan EYF, et al.Diabetes Care. 2020 Aug;43(8):1750-1758. 4.Wanner C,et al.N Engl J Med.2016;375(4):323-334. 5.Cherney DZI, etal. Lancet Diabetes Endocrinol.2017;5(8)610-621. 【适应症】本品适用于治疗2型糖尿病。配合饮食控制和运动，可单药治疗、可与盐酸二甲双胍联合使用或盐酸二甲双胍和磺脲类药物联合使用，改善2型糖尿病患者的血糖控制。本品不建议用于1型糖尿病患者或用于治疗糖尿病酮症酸中毒。【用法用量】本品的推荐剂量是早晨10mg，每日一次，空腹或进食后给药。【不良反应】以下重要不良反应同时请参见【注意事项】：低血压，酮症酸中毒，急性肾损伤及肾功能损害，尿脓毒症和肾盂肾炎，合用胰岛素和胰岛素分泌促进剂相关低血糖，会阴部坏死性筋膜炎（Fournier’s坏疽），生殖器真菌感染，超敏反应，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高。【禁忌】对本品的活性成分或任何辅料有严重超敏反应病史。重度肾损害、终末期肾脏病或透析。【注意事项】开始使用本品前，应评估血容量下降情况。开始治疗后，应监测低血压的体征和症状。本品不适用于治疗1型糖尿病患者。在接受本品治疗的患者中，如发生病史中已知易感酮症酸中毒的临床情况，应考虑监测酮症酸中毒情况，并暂时停用本品。开始使用本品前建议评估肾功能，开始使用本品之后应定期评估。SGLT2抑制剂治疗可增加尿路感染的风险。如有指征，应评价并及时给予治疗。与胰岛素或胰岛素分泌促进剂联合使用时，可能需要降低其剂量，以降低低血糖风险。接受本品治疗的患者，如出现伴随发热或不适的生殖器或会阴部的疼痛或压痛、红斑、肿胀，应进行评估，如果怀疑为坏死性筋膜炎，应立即治疗并停止服用本品。有慢性或复发性生殖器真菌感染病史的患者更可能发生生殖器真菌感染。按需进行监测和治疗。如发生超敏反应，应停止服用本品，积极采取措施，并应密切观察直至症状消失。本品治疗可发生LDL-C升高。根据需要进行监测和治疗。【孕妇及哺乳期妇女用药】不建议在妊娠中期及晚期使用本品。妊娠妇女使用本品的数据有限，不足以确定与药物相关的重大出生缺陷及流产风险。不建议在哺乳期使用本品。【儿童用药】尚未建立本品在年龄小于18岁的儿科患者中的安全性和有效性。【老年用药】不建议根据年龄进行本品剂量调整。预期本品在肾损害的老年患者中的降血糖疗效降低。75岁及75岁以上患者中血容量不足相关不良反应和尿路感染的风险增加。【药物相互作用】与利尿剂联合给药可导致尿量增加和尿频，从而可能增加血容量不足的风险。与胰岛素或胰岛素促泌剂联合给药可增加低血糖风险。不建议使用SGLT2抑制剂的患者通过尿糖试验监测血糖控制情况。不建议使用1,5-无水葡萄糖（1,5-AG）测定监测血糖控制情况。使用其他方法监测血糖控制情况。
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