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Can Urol Assoc J. 2021 Aug; 15(8): E424–E460. Published online 2021 Apr 26. doi: 10.5489/cuaj.7367 PMCID: PMC8418246 PMID: 33938798 Canadian Urological Association guideline on the management of non-muscle-invasive bladder cancer – Full-text 指南声明摘要风险因素
症状和诊断
复发和进展的预后因素
风险分层
经尿道切除术
TURBT 后单次滴注化疗 (SIC)
辅助膀胱内化疗
辅助膀胱内卡介苗
仅在 BCG 短缺时调整治疗
及时的膀胱切除术
跟进
前言 膀胱癌是全球第五大常见癌症。1在加拿大，2020 年的估计发病率为 12200 例新病例，同年有 2600 例与疾病相关的死亡。2加拿大基于人群的研究表明，从 2010 年到 2015 年，发病率保持稳定。3然而，最近的估计显示，从 2018 年到 2020 年，发病率从每 10 万人 21.8 例增加到 25.0 例。2膀胱癌是男性第四大常见癌症，占所有癌症诊断的8.1%，男女比例为3:1。它被认为是老年人的疾病，诊断时的平均年龄为 73 岁。它在北美、欧洲和西亚发病率最高的资源化和工业化国家更为普遍。4大约 75% 的膀胱肿瘤在早期被诊断出来，被归类为非肌肉浸润性膀胱癌 (NMIBC)。根据美国癌症联合委员会和国际癌症控制联盟的第八版分类，NMIBC 对应于临床肿瘤分期 Tis（原位癌 [CIS]）、Ta 和 T1（表格1）。5这些肿瘤要么局限于黏膜层，要么侵入膀胱壁的黏膜下层（固有层），而不侵犯下方的逼尿肌（固有肌）。尽管预后良好，但 NMIBC 与高复发率相关，一些患者会进展为肌肉浸润性疾病（T2 或更高）。其余 25% 的膀胱肿瘤在诊断时（cT2-T4）和/或转移性（cM1）是肌肉浸润性（MIBC），并且与较高的死亡率相关。MIBC 和转移性膀胱癌的管理在单独的 CUA 指南中进行了说明。6 , 7此外，膀胱癌的估计生命成本是所有恶性肿瘤中最高的之一，因为需要密切监测以及高复发和进展率，这通常需要多线治疗。8 , 9 表格1膀胱 TNM 分类 – AJCC UICC，第 8 版
在单独的窗口中打开 去： 方法对于这个更新的指南，在 Medline 和 PubMed 中使用关键字和 MESH 术语进行了非系统性文献综述。对 2015 年第10版先前发布的部分进行了重组和更新，添加了 2015 年 10 月 14 日至 2021 年 2 月 13 日的最新文献。 此处提供的干预和预后声明根据 2009 年牛津循证医学中心分类的修订版分配了证据级别 (LE)，该分类已被国际泌尿外科协会和国际泌尿外科联合磋商会使用膀胱癌泌尿系统疾病咨询（SIU-ICUD），2017年发表（表 2）。11此外，使用改进的 GRADE 方法将推荐陈述分为强与弱。12每项推荐的强度是根据证据质量、估计的影响程度、精确度和一致性，以及潜在利益和危害、资源使用、价值判断和患者偏好之间的平衡来判断的。由欧洲泌尿外科协会 (EAU)、美国泌尿外科协会 (AUA)、国家健康与护理卓越研究所 (NICE) 和国家综合癌症网络 (NCCN) 发布的其他协会 NMIBC 指南用于比较。13 – 16 表 2证据级别
在单独的窗口中打开 去： 一、风险因素
1.1。抽烟在几个公认的风险因素中，烟草使用是最显着的一个，在 50% 的病例中是导致膀胱癌的原因。17 , 18 2016 年，Cumberbatch 等人进行了一项包括 83 项研究的荟萃分析，发现与从不吸烟的人相比，现在和曾经吸烟的人患膀胱癌的相对风险分别为 3.47 和 2.04。19吸烟史与患膀胱癌的风险增加三倍相关，并且风险与暴露的数量和持续时间呈线性相关，以包年为单位。20 , 21戒烟的好处基于证据不足，缺乏前瞻性评估。19、22 , 23然而，在诊断出膀胱癌后应大力鼓励戒烟，并具有降低其他恶性肿瘤（如肺癌）和心血管疾病风险的潜在额外好处（LE 3，强烈推荐）。23 , 24 电子烟（电子烟）的使用也可能与患膀胱癌的风险有关，因为在普通和电子烟使用者的尿液中都检测到了类似的致癌物（例如，邻甲苯胺和 2-萘胺）。25最近对 22 项研究的系统评价表明，在电子烟吸烟者的尿液中发现了总共 40 种与膀胱癌潜在发展相关的化合物，其中 12 种被归类为第 1 组（对人类致癌）。癌症研究机构 (IARC)。26然而，迄今为止，由于目前的研究限制，例如双重接触（患者接触多种烟草产品）和需要更长时间的随访，确定电子烟与膀胱癌之间的直接因果关系一直具有挑战性。应告知患者电子烟和膀胱癌的潜在风险。 在一项小型研究中调查了大麻使用和膀胱癌的作用，该研究表明，与对照组相比，膀胱癌患者的使用者比例更高，这表明潜在的风险增加。27然而，这项研究受到样本量小和选择偏倚的限制。27最近，一项针对 84 000 多名男性的大型队列研究调查了烟草和大麻使用者中膀胱癌的发病率。28调整其他混杂因素后，大麻使用与膀胱癌风险降低 45% 相关（风险比 [HR] 0.55，95% 置信区间 [CI] 0.31–1.00）。28尽管已经提出大麻素在泌尿系统癌症中具有潜在的抗增殖作用，但需要进一步的前瞻性研究来验证这一假设。29 1.2. 职业风险职业暴露是膀胱癌的第二大最常见原因，据报道是 1980 年代约 8-10% 病例的原因。随着工作场所的立法，这一估计最近已降至约 5%。30 – 32最重要的致癌物是与橡胶（2-萘胺）、塑料（1,1-二氯乙烷、4,4'-亚甲基双（2-氯苯胺）-MBOCA 和 4,4'-亚甲基二苯胺）相关的致癌物，和染料（芳香胺和多环芳烃）工业。33 , 34在一项包含 263 项研究和超过 3000 万人的荟萃分析中，42 种职业与膀胱癌风险增加有关，在工厂工作的患者中风险最大（相对风险 [RR] 16.6，95% CI 2.1–131.3] ) 和染料行业 (RR 13.4, 95% CI 1.5–48.2])。32 1.3. 其他高龄是发生膀胱癌的独立危险因素，65 岁后发病率显着增加，在 84 岁达到高峰。35诊断膀胱癌的中位年龄为 73 岁。36此外，超过 80% 的膀胱癌相关死亡发生在 65 岁以上的患者身上。37性别是公认的危险因素，因为男性与女性膀胱癌的发病率是 3:1。性别和性别差异是多因素的，过去与致癌物质（如烟草、职业接触）接触不均、激素因素和诊断延误有关。38 – 41此外，女性在诊断时也倾向于出现更具侵袭性的疾病（例如，更高比例的 MIBC）和更高比例的某些变异组织学（例如，鳞状细胞癌），这导致更差的肿瘤学结果。42、43根据对 23754 名患者的荟萃分析，特别是对于NMIBC，女性在接受膀胱内卡介苗 (BCG) 治疗时似乎具有更高的疾病复发风险。44目前，正在研究其他生物学因素，目的是了解膀胱癌性别差异的其他原因，并最终优化医疗保健服务，鼓励早期诊断和充分治疗以减轻这种差异。45 – 48 先前对其他癌症的盆腔照射与包括膀胱癌在内的第二种恶性肿瘤有关。例如，前列腺癌放疗后，发展为膀胱癌的 HR 为 1.67（95% CI 1.55-1.80），从暴露到诊断膀胱癌的中位时间为 58 个月（四分位距 [IQR] 31-93）。49 , 50接触砷（例如，饮用水）的患者患膀胱癌的风险增加。18其他饮食因素与膀胱癌之间的关联存在争议，需要进一步研究。18 , 51环磷酰胺、非那西丁和氯萘嗪被列为可导致膀胱癌的致癌物质，据 IARC 称。52其他药物，如吡格列酮，可能与膀胱癌风险相关，但迄今为止的证据仍存在争议。53 – 56 已经证明了对膀胱癌的遗传易感性。致癌物解毒基因（如 NAT2 和 GSTM1）的遗传突变可导致更高的致癌物（如香烟成分）暴露和更高的膀胱癌风险。57 Lynch 综合征 (LS)，也称为遗传性非息肉病性结直肠癌，是由错配修复基因中的常染色体显性生殖系突变引起的。58 LS 与结肠癌和结肠外癌有关，包括上尿路尿路上皮癌 (UTUC)。Skeldon 等人的一项研究表明，LS 也与膀胱癌有关，因为超过 6% 的携带 MSH2 基因特定突变的患者被诊断出患有这种疾病。59因此，泌尿科医师对 LS 的认识对于膀胱癌患者的适当筛查和咨询非常重要。60 膀胱黏膜的慢性炎症（例如，复发性尿路感染和留置导管）也与较高的膀胱癌风险相关。18此外，血吸虫感染是公认的慢性膀胱炎症原因，并且与膀胱鳞状细胞癌 (SCC) 的风险增加有关。18 , 61血吸虫病引起的膀胱癌在埃及等发展中国家更为常见，但其发病率在过去 20 年一直在下降，因此尿路上皮癌 (UC) 已取代 SCC，成为这些国家最常见的膀胱癌组织学。国家也一样。62 二、症状及诊断
疑似膀胱癌的检查包括完整的病史和重点体检，然后进行膀胱镜检查和影像学检查。超声依赖于操作者，从历史上看，其检测膀胱癌的敏感性和特异性分别为 91% 和 79.3%，总体准确度为 88%。63然而，定义 <5 mm 的病变的准确性显着降低，其在膀胱癌分期和排除 UTUC 方面的效用有限。64因此，建议在膀胱癌的初始检查中进行横断面成像，特别是在出现肉眼血尿的患者中，其中延迟图像的对比增强计算机断层扫描 (CT) 是一线选择，显示出高灵敏度 (85%)检测膀胱肿瘤的特异性（94%），诊断准确率为 90%。65尽管在确定浸润深度（NMIBC 与 MIBC 肿瘤）方面存在局限性，但 CT 对于评估并发 UTUC（约 2% 的膀胱癌患者存在）、输尿管肾积水（与较高 T 期膀胱癌相关）、并排除转移性疾病（LE 3，强烈推荐）。66 , 67 最近，提出了通过多参数磁共振 (MRI) 对局部膀胱肿瘤分期进行标准化评估 - 膀胱成像报告和数据系统 (VI-RADS)。68目的是通过提高诊断时预测固有肌层浸润的准确性来减轻分期错误并优化膀胱癌的治疗。68在六项研究的荟萃分析中，VI-RADS 能够以 83% 的敏感性和 90% 的特异性预测接受经尿道切除术 (TUR) 和/或根治性膀胱切除术 (RC) 的患者的肌肉侵犯。69尽管取得了可喜的结果，VI-RADS 仍需要在更大的前瞻性研究中进行验证，以确定与单独 TUR 相比的附加值以及 MRI 的理想时机（初始 TUR 之前与之后）。 WLC 是建立膀胱癌诊断的基石。根据随机对照试验 (RCT)，男性柔性膀胱镜检查已被证明可以减轻疼痛并提高患者对该手术的接受度(LE 1)。70 , 71同样，最近的一项随机对照试验表明，与刚性膀胱镜检查相比，女性患者在柔性膀胱镜检查期间的疼痛水平较低。72因此，初始 WLC 应使用凝胶润滑和可用的柔性膀胱镜进行（LE 1，强烈推荐）。另一方面，与普通润滑剂相比，在柔性膀胱镜检查期间使用麻醉润滑剂缓解疼痛的好处目前在文献中并不一致。73 ,74最近的一项随机研究还表明，与对照组相比，“袋挤压”技术（膀胱镜检查期间在膜/前列腺尿道水平对盐水袋施加压力）与手术过程中较低的平均疼痛评分显着相关（分别为 1.91 和 3.39，p<0.001）。71 在 NMIBC 的初步诊断中，排尿或膀胱冲洗尿细胞学检查应作为膀胱镜检查的辅助手段（LE 2，强烈推荐）。75 , 76总体而言，尿细胞学阳性检测膀胱癌的敏感性较低，范围为 40-60%，但对于高级别 (HG) 肿瘤和 CIS，敏感性高达 70-90%。77 – 80然而，特异性很高（大约 >95%），导致假阳性结果的发生率非常低。81用于在初始诊断或监测时检测膀胱癌的新型生物标志物正在研究中。然而，迄今为止，生物标志物还不能胜过或取代膀胱镜检查。 去： 3. 复发和进展的预后因素
3.1。阶段和等级分期和分级是 NMIBC 复发和进展的最重要预测因素。82、83 Millan-Rodriguez等人对 1529 名原发性NMIBC患者进行的大型回顾性研究表明，在多变量模型（包括分期）中调整其他混杂因素后，分级是与两种进展相关的最重要因素（几率比率 [OR] 19.9, 95% CI 2.6–150.0) 和疾病特异性死亡率 (OR 14.0, 95% CI 1.8–109.0)。84关于进展时间，与分期相比，HG 疾病的存在与更高的 HR 相关（分别为 2.67、95% CI 1.99–3.59 对 2.19、95% CI 1.67–2.86），导致分级权重更高欧洲癌症研究和治疗组织 (EORTC) 复发和进展风险计算表(LE 2)。83因此，所有膀胱癌患者都应进行适当的分期，特别是对于 NMIBC，报告分级对于进一步的管理决策至关重要（LE 2，强烈推荐）。 1973 年，世界卫生组织 (WHO) 定义了病理学家报告的分级系统，根据细胞分化水平将 NMIBC 分为三类：1 级、2 级和 3 级。尽管有完善的标准，但很难区分 2 级和1 年级和 3 年级导致中间类别被多报。85为了解决这个问题，WHO 和国际泌尿病理学家协会 (ISUP) 于 2004 年更新了这一分类，这是迄今为止北美最广泛采用的分级系统。它将肿瘤分为三类：低恶性潜能乳头状尿路上皮肿瘤（PUNLMP）、低级别（LG）和HG。2016 年对相同的分级系统进行了审查，但没有发生重大变化。在 2004/2016 年 WHO/ISUP 系统中，30-40% 的前 2 级病变具有平淡的细胞学特征被重新分类为 LG，而其他 60-70%被重新归类为 HG。86 在最近一项包括 20 项研究的系统评价中，病理学家对 2004/2016 WHO/ISUP 系统的观察者间可重复性较低（43-66%），但与之前的 1973 版本相比更高。86此外，当 PUNLMP 和 LG 肿瘤一起考虑时，可重复性从 71-82% 增加到 86-90%。在同一项研究中，624 名 PUNLMP 患者的复发率为 12%。重要的是，在 1303 名 G1 肿瘤患者中报告了相当的复发率 (9%)。86 PUNLMP 的进展是罕见的（1.7%），该实体应与 LG 肿瘤相似（LE 3，弱推荐）。86 在 Ta 阶段检测到大约 70% 的新诊断 NMIBC。87在 Ta 肿瘤中，绝大多数是 LG，HG Ta 肿瘤仅在 7% 的病例中被诊断出来，而 5-10% 的 Ta 肿瘤伴有 CIS。88尺寸小于 3 cm 的单乳头状 LG Ta 肿瘤的患者预后最好，五年复发和进展风险分别为 21-31% 和 0.8-3.8%。89另一方面，HG Ta 肿瘤的复发风险为 43.5%（第一年内为 28.8%），在中位随访 1 年时进展为 ≥pT1 和 ≥pT2 的风险分别为 7.4% 和 3.2%。44.5 个月。90 , 91 T1 期肿瘤占 NMIBC 的 20%。87根据一项荟萃分析，除了 41.8% (95% CI 398.5–44.9) 的复发率外，20.2% (95% CI 17.6–22.7) 的 HG T1 肿瘤在五年内进展为肌肉浸润。92 T1 期肿瘤几乎总是 HG，只有 2% 被归类为 LG。此外，回顾性研究表明，与 HG T1 患者相比，患有这些罕见 LG T1 肿瘤的患者经历了相似的肿瘤学结果，这表明分级在 T1 疾病范围内的影响仍然值得怀疑。93 – 95 3.2. 原位癌在多达 19% 的 NMIBC 病例中诊断出伴随的 CIS。96该实体被描述为局限于膀胱粘膜的扁平病变，根据定义为 HG。97如果仅使用 TURBT 治疗，CIS 复发率可高达 90%，而 54-80% 的患者可能会进展为肌肉浸润性疾病。98 , 99 CIS 很少单独发现，大多数病例 (90%) 与乳头状或结节性膀胱肿瘤有关。87 , 100 CIS 可分为原发性（既往无膀胱癌病史），其预后最好、伴随性（有乳头状或结节性肿瘤）或继发性（随访期间诊断出新病变）。101 ,102 CIS 也被认为是一种野外疾病，因为它会影响膀胱、上尿路和尿道的多个区域。103伴随的 CIS 具有预后重要性；它与进展风险（OR 2.1，95% CI 1.1-4.0）和疾病特异性死亡率（OR 3.0，95% CI 1.4-6.6）（LE 2）显着相关。84因此，可疑为 CIS 的红斑区域应在膀胱镜检查/TURBT 期间进行活检（LE 2，强烈推荐）。 3.3. 淋巴血管侵犯评估 NMIBC 的 LVI 的初始系列在其与肿瘤学结果的关联方面显示出不一致的结果。104 – 106 Cho 等人的一项前瞻性研究表明，LVI 是复发和进展的重要预测因子，并且与无转移生存期呈负相关，但这些结果受到潜在选择偏倚和短期随访的限制。107 Kim 等人在 2014 年对来自 16 项回顾性研究的 3905 名患者进行的一项荟萃分析显示，LVI 与 RC 标本中的升期（OR 2.21，95% CI 1.44-3.39）、无复发生存期（RFS）（HR在 NMIBC 患者的 TURBT 标本中检测到 1.47, 95% CI 1.24–1.74) 和无进展生存期 (PFS) (HR 2.28, 95% CI 1.45–3.58)。108在一项旨在确定 HG T1 疾病预后因素的 15215 名患者的荟萃分析中，Martin-Doyle 等人表明，当纳入至少 75 HG T1 肿瘤患者的百分比(LE 3)。92当对 100% 的 HG T1 肿瘤的研究进行分析时，没有保持统计学显着性。重要的是，LVI 与深入侵入固有层有关，这是最重要的不良预后因素。基于这些发现，作者质疑 LVI 在 HG T1 疾病预后中的独立作用，表明它最终可能反映侵入固有层的程度。92然而，最近，另一项包含 33 项回顾性研究和 6194 名患者的荟萃分析显示，15% 的 TURBT NMIBC 标本中存在 LVI (LE 3)。109在本研究中，LVI 是 RC 后复发（HR 1.97, 95% CI 1.47–2.62）、进展（HR 2.95, 95% CI 2.11–4.13）和升期的重要因素，尤其是 cT1 (LE 3)。109 如果仅使用苏木精和伊红染色，则 LVI 的病理学评估可能会受到限制，并且鼓励在具有挑战性的病例中使用免疫组织化学以区分 LVI 和回缩伪影（LE 3，弱推荐）。110虽然它尚未整合到 NMIBC 的主要风险分层工具中，但 LVI 可被视为高危 NMIBC 患者预后较差的独立标志物（LE 3，弱推荐）。 3.4. 入侵程度T1肿瘤的侵袭程度也与预后相关。它已使用两种不同的标准进行评估：1) 测微，它评估侵入固有层的毫米程度，无论是深度还是作为浸润性癌症病灶（单个最大病灶或总体）的线性测量；2) 显微解剖学，评估与黏膜肌层相关的浸润程度（T1a - 无黏膜肌层浸润，T1b - 黏膜肌层水平浸润，T1c - 黏膜肌层外浸润）。111 – 113虽然没有一种方法被普遍采用，但测微方法的优点是不受粘膜肌层解剖变异性的限制（可能不连续或不存在，限制了显微解剖方法在日常实践中的适用性）。另一方面，尚未一致证明侵入性病灶的深度或长度的单一截止值具有预后意义。van Rhijn 等人对 134 名新诊断的膀胱癌患者进行的一项研究发现，T1 广泛侵入固有层与进展（HR 3.0, 95% CI 1.5–5.90, p=0.001] 和 DSS（HR 2.7, 95% CI 1.1–6.8, p=0.032)。重要的是，在 100% 的病例中可以评估微观与广泛的 T1 浸润。112后来在一项针对 601 名原发性 pT1 膀胱肿瘤患者的多中心研究中证实了这一点，其中广泛的固有层浸润（但不是肌层黏膜浸润水平）与 PFS 独立相关（HR 3.8, 95% CI 2.3–6.0, p<0.001 ) 和 DSS (HR 2.7, 95% CI 1.6–4.8, p<0.001)。113值得注意的是，Martin-Doyle 的荟萃分析表明，固有层的广泛侵袭被认为是 HG T1 患者最重要的预后因素（HR 3.34，95% CI 2.04–5.49，p<0.001）。92最近，一项包含 36 项研究和 6781 名患者的系统评价和荟萃分析证实，在调整其他潜在混杂因素（如肿瘤等级，CIS和多焦点。114该荟萃分析包括四项前瞻性研究，其中三项显示固有层深部浸润在随访期间的复发和进展中具有显着的预后作用(LE 2)。115 – 117 3.5. 肿瘤负担（大小和多灶性）肿瘤的数量和大小也是 NMIBC 复发的重要预后因素。118 – 121多发（OR 1.9，95% CI 1.1–3.2）和大（≥3 cm）肿瘤（OR 1.7，95% CI 1.0–3.0）（LE 2）的 NMIBC 患者的复发率明显更高。84这两个变量都包含在欧洲癌症研究和治疗组织 (EORTC) 和西班牙泌尿外科肿瘤治疗俱乐部 (CUETO) 风险分层工具中。83、122最近，直径≥3 cm 和存在多个肿瘤被证实是 NMIBC 进展的重要预测因素。123 3.6. 早期膀胱镜检查结果在 Sylvester 等人的一项研究中，诱导膀胱内治疗后第一次监测膀胱镜检查诊断出的持续性疾病是与进展相关的危险因素，分别发生在 25.3% 和 8.7% 的经病理证实为恶性肿瘤的患者中。83 1980 年代 EORTC 组的早期 RCT 表明，肿瘤数量以及每年高于 1 的复发率与未来的膀胱内复发有关(LE 2)。124后来，对 RCT 的二次分析也证实了既往复发率（每年超过 1 次）和多灶性与治疗后第一次监测膀胱镜检查中早期肿瘤复发（或持续性疾病）的关联，这可能不仅反映了最初漏诊的小肿瘤TURBT，也对一线膀胱内治疗产生耐药性。118 , 125 , 126 3.7. 组织学大约 90% 的膀胱癌在病理学上被归类为 UC（以前称为“移行细胞癌”），起源于膀胱尿路上皮。纯鳞状细胞癌和纯腺癌的诊断率较低（分别为 2-5% 和 2% 的病例）。127在 UC 中，75% 被归类为纯，而 25% 具有继发组织学变异，最常见的是鳞状 (20-40%) 和腺体分化 (18%)。127特别是对于 NMIBC，病理学家在多达 44% 的病例中低估了变异组织学。128此外，回顾性数据显示，通过活检或 TURBT 标本进行的初步诊断在预测 RC 后变异组织学方面的敏感性较低（分别为 35% 和 43%）。129变异组织学对管理和预后有影响，因为它们的分期不足风险更高，进展风险更高，并且对治疗的反应可能不同。因此，在病理学家怀疑组织学变异或泌尿科医师在 TURBT 期间发现非典型肿瘤（例如，无蒂肿块）的情况下，应考虑进行病理学检查，最好由专门的泌尿病理学家进行（LE 3，弱推荐） . 129 并非所有变异组织学都具有相同的预后意义。例如，控制阶段，纯 UC 与具有鳞状或腺体分化的 UC 之间的肿瘤学结果相似。130 , 131因此，具有鳞状或腺体分化的 NMIBC 可以与纯 UC 类似地进行管理（LE 3，弱推荐）。UC 嵌套变体的存在与较高的分期和淋巴结侵袭有关，但在 NMIBC 和 MIBC 设置中按分期匹配时，主要肿瘤学结果与纯 UC 患者相当。132 , 133其他变异组织学，如微乳头状、浆细胞样和肉瘤样分化与更高的进展率和更差的预后相关，促使考虑在大多数情况下使用前期 RC 进行积极治疗(LE 3)。127 , 134 , 135小细胞（或神经内分泌）膀胱癌很少在早期诊断，需要个体化方法和多学科肿瘤委员会审查。应考虑新辅助化疗，然后使用 RC 或基于放射的治疗进行巩固。135 去： 4. 风险分层
诊断后，必须考虑临床和病理因素，以便对 NMIBC 进行风险分层。为了估计 TURBT 后复发和进展的风险并计划额外的治疗，EORTC 基于来自 7 项临床试验的 2596 名患者开发了一个综合评分系统。83根据六个预后因素计算评分以估计 1 年和 5 年的复发和进展风险：肿瘤数量（单个 vs. 2-7 vs. ≥8）、肿瘤大小（<3 cm vs. ≥ 3 cm）、既往复发次数（每年≤1 次 vs. >1 次）、pT 分期（pTa 与 pT1）、并发 CIS 的存在和分级（可在http://www./获得工具/膀胱计算器/）。83 然而，与接受 BCG 的高风险 NMIBC 患者相比，EORTC 风险计算器可能高估了一年内的复发（15-61%）和进展（1-17%），因为纳入的 RCT 中的大多数患者都接受了治疗与 BCG 相比，膀胱内化疗的结果较差。此外，在该分析中接受 BCG 治疗的所有 171 名患者仅接受了诱导疗程，这在今天被认为对高危患者来说不是最理想的。83为了解决这个问题，CUETO 开发了一个类似的计算器，也用于预测复发和进展，但包括 1062 名接受诱导（六周滴注，共六周）和维持（每两周剂量，最多 12 剂）卡介苗治疗的患者. 122 Sylvester 等人最近的一项多中心研究使用了 3401 名 NMIBC 患者的个体患者数据，试图将患者分层为进展的风险组，并结合了 WHO 2004/2016 分级系统的等级类别，因为 EORTC 在以前的系统中没有考虑到它. 123在一项多变量分析中，年龄 >70 岁与疾病进展显着相关（HR 1.72, 95% CI 1.24–2.40, p=0.001）以及 T1 期（HR 2.20, 95% CI 1.53–3.16, p<0.001 )、高级别疾病 (HR 2.33, 95% CI 1.58–3.42)、多发肿瘤 (HR 1.64, 95% CI 1.17–2.29)、肿瘤直径≥3 cm (HR 1.97, 95% CI 1.41–2.77)，以及伴随的 CIS (HR 2.76, 95% CI 1.62–4.70)。123因此，在根据进展风险对患者进行分层时，年龄 > 70 岁被纳入考虑的额外因素（LE 2，强烈推荐）。重要的是，分析中不包括初始复发性疾病、无相关乳头状肿瘤的原发性 CIS、前列腺尿道 CIS、LVI、变异组织学以及接受膀胱内卡介苗治疗的患者，因为这些因素可能会影响进展率。123 这里提出了改进的 CUA 风险分层方法（表3）。虽然需要在更大的人群中进行验证，但这种分类可以很容易地在日常实践中实施。它对低、中、高风险 NMIBC 中的患者进行单独分层。 表3修改后的加拿大泌尿协会风险分层系统†
在单独的窗口中打开 †根据 EORTC 和 CUETO 分层工具、Sylvester 等人123和其他主要指南修改。 CIS：原位癌；HG：高档；LG：低档；LVI：淋巴血管侵犯；PUNLMP：低恶性潜能的乳头状尿路上皮肿瘤。 去： 5. 经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）
初始 TURBT 是膀胱癌治疗的关键步骤。它具有诊断、预后和治疗作用，其质量会影响肿瘤学结果。逼尿肌取样是一项重要的质量指标（在 PUNLMP、LG Ta 和 CIS 以外的肿瘤中），其缺失与分期不足、残留疾病和复发的风险相关。136 此处介绍了标准化 TURBT 的步骤（表 4）。137 – 139应对所有病变进行系统表征和绘图。所有可见的肿瘤都应完全切除，理想的深度应包括逼尿肌（固有肌），以实现最佳分期。多个肿瘤应作为单独的标本发送。对于较大的肿瘤，考虑分别发送肿瘤基底和深部切除。应进行双手检查。 表 4 高质量 TURBT MIBC 目标的逐步检查表：为充分的风险分层提供足够的信息
在单独的窗口中打开 CIS：原位癌；NMIBC：非肌肉浸润性膀胱癌；TURBT：经尿道膀胱肿瘤切除术。 麻醉技术，无论是一般的神经肌肉阻滞（与减少闭孔反射和降低膀胱穿孔风险相关）140还是腰麻，都应根据患者的危险因素、合并症和肿瘤位置推荐。141根据对八项研究（六项 RCT）的荟萃分析，与单极能量切除相比，双极能量可降低闭孔神经反射和膀胱穿孔率。142另一项对 1147 名患者的 8 项 RCT 进行的荟萃分析强化了双极切除与更短的住院时间、切除时间以及更低的膀胱穿孔和血红蛋白下降率之间的关联，尽管与单极切除相比，闭孔反射没有差异. 143 5.1 TURBT优化–如果可用，蓝光膀胱镜检查(BLC) （LE 1，弱推荐） 或窄带成像 (NBI) （LE 2，弱推荐） 可以增加首次 TURBT 时的肿瘤检测并降低复发风险。 几项临床试验已经评估了增强的成像方法，例如 BLC 和 NBI，旨在提高肿瘤检出率和减少疾病复发。BLC 和 NBI 是 NMIBC 初始管理和监测的潜在有用工具。 5.1.1。蓝光膀胱镜检查 (BLC)荧光膀胱镜检查或 BLC 使用光敏剂，例如 5-氨基乙酰丙酸 (ALA) 或己基氨基乙酰丙酸 (HAL)。术前注入膀胱 1-4 小时，这些物质144被肿瘤细胞代谢为原卟啉 IX，在蓝光（380-470 nm）下显示红色荧光，这提供了肿瘤和正常尿路上皮的对比。145目前，唯一可用的代理是 HAL。 临床试验表明，BLC 对 NMIBC 复发具有一致的积极影响。146 – 149对来自 9 项前瞻性研究的 2212 名原发性和复发性 NMIBC 患者进行的大型荟萃分析表明，在 WLC 中添加 BLC-HAL 可使 Ta 肿瘤的检出率提高 14.7%，对 CIS 病变的检出率提高 40.8% (LE 1)。150此外，在 24.9% 的患者中至少检测到一处额外病变，并且所有风险亚组（包括接受 BCG 治疗的患者）在 12 个月时的复发率显着降低（LE 1）。150 BLC-HAL 的复发益处也在随访时间更长的研究中得到证实。151Geavlete 等人的两年复发率分别为 31.2% 和 45.6%（p=0.001），而 Gallagher 等人的三年复发率分别为 39.0% 和 53.3%（p=0.02），BLC-HAL WLC，分别。152 , 153尽管 BLC 有降低进展率和延长进展时间的趋势，但目前的数据尚无定论，其对除复发以外的肿瘤学结局的影响仍不清楚。154 大多数测试 BLC 的临床试验在 TURBT 时都没有使用单剂量化疗，因此结合两种干预措施的影响仍不确定。Geavlete 等人在试验中的所有患者都接受了单剂量化疗。152然而，在 O'Brien 等人的另一项前瞻性随机试验中，在 249 名接受单剂量丝裂霉素-C (MMC) 的 TURBT 患者中，WLC 和 BLC 的复发率没有显着差异。155没有差异可以用 MMC 对 WLC 可能遗漏的病灶的消融作用来解释。155 尤其是在提出与膀胱癌护理相关的新技术时，需要评估成本效益，因为膀胱癌在所有癌症中每位患者的终生治疗成本最高。156、157关于在初始 TURBT时实施 BLC，进行了成本效益分析，发现初始 TURBT 时的 BLC-HAL 通过减少NMIBC复发与随着时间的推移比 WLC 具有更好的质量调整生命年和总体成本相关。158同时，Klaassen 等人的一项研究表明，尽管实施 BLC 的初始成本很高，但这种方法在加拿大每年可减少 87-338 次膀胱复发。159 5.1.2. 窄带成像NBI 通过使用滤光片将光的带宽缩小为 415 nm（蓝色）和 540 nm（绿色）的波长来增强膀胱肿瘤的可视化。由于这些波长对应于血红蛋白的峰值吸收，NBI 提供了良性和高血管恶性病变之间的增强对比度。160 NBI 通过按下配备该技术的膀胱镜中的开关来激活，并且不需要在手术前进行任何类型的膀胱灌注。 几篇文章将 NBI 与 WLC 进行了比较，重点是降低复发率。161 , 162 2012 年，Naselli 等人将 223 名患者随机分配接受 TUR 和 NBI 或 WLC。中位随访时间为 11 个月，NBI 与 WLC 的三个月复发率分别为 3.9% 和 16.7% (p=0.008)，一年时的复发率分别为 31.6% 和 51.4% (p=0.014) . 163 Geavlete 等人的另一项 RCT 显示，与 WLC 相比，使用 NBI 检测 CIS 的特异性更高（分别为 53.8% 和 15.4%）。164最后，由泌尿外科学会临床研究办公室 (CROES) 进行的一项多中心试验随机分配了 965 名患者接受 NBI 与 WLC 辅助的 TURBT。他们的结果显示，一年内 WLC 的总体复发率为 27.1%，而 NBI 为 25.4%（p=0.585），尽管亚组分析显示低风险患者的一年复发率 NBI 明显低于 WLC （分别为 5.6% 和 27.3%，p=0.002）（LE 2）。165作者指出，NBI 对低风险患者的有效性可以解释为大多数复发可能是由通过 NBI 确定的 WLC 上被忽视的小病灶引起的。最后，在一项荟萃分析中，Kang 等人比较了六项研究（其中四项是 RCT）的 1084 名患者，发现三个月（RR 0.39，p<0.0001）、一年（RR 0.52，p <0.00001)，与 WLC 相比，NBI 为两年 (RR 0.60, p=0.004)。166 5.1.3. 整体TURBT整块切除旨在将膀胱肿瘤连同相邻的膀胱组织和固有肌层在一个样本中完全切除，这在 1990 年代后期首次被描述。167、168基于其他恶性肿瘤的历史肿瘤学原理，它声称是一种“无接触”技术，并被一些泌尿科医生提倡，理由是它提供了更好的标本质量（更少的电灼），提高了病理诊断的准确性，减少漂浮肿瘤细胞的数量，并降低 TURBT 期间膀胱穿孔的风险。169在 Hashem 等人的一项随机研究中，98% 的接受钬激光整块切除术的患者标本中存在逼尿肌，而接受传统 TURBT 的患者标本中有 62% 存在逼尿肌 (p<0.001)。170相反，Gakis 等人的多中心随机研究显示，整块与常规 TURBT 标本中逼尿肌的存在没有统计学差异（分别为 77.4% 和 66.7%，p=0.28），尽管更高整块技术观察到阴性手术切缘的比例（分别为 57% 和 9%，p<0.001）。171关于 T1 分期，与传统 TURBT 相比，当通过整体 TURBT 获得标本时，病理学家在评估 T1 侵袭深度时的一致性更高。1 Teoh 等人通过荟萃分析进行的大型系统评价包括 32 项定性研究和 10 项 RCT，用于对整块切除与标准 TURBT 的有效性进行定量分析。173根据这项研究，整块切除与更长的手术时间（平均差 9.07 分钟，95% CI 3.36-14.8，p=0.002）、较短的术后冲洗时间（平均差 -7.2 小时，95% CI -9.3 至-5.2, p<0.001)，与 TURBT 相比，膀胱穿孔率较低 (RR 0.30, 95% CI 0.11–0.83, p=0.02)。另一方面，最终标本中固有肌层的存在没有统计学差异，也没有一年、两年和三年的复发率。173需要更大规模的随机研究来确定整体 TURBT 在临床实践中的作用，包括其学习曲线、对复发率的影响，以及它是否可能使一部分患者免于重新分期 TURBT 或额外的辅助滴注。174总之，整块 TURBT 被认为是一种新兴的切除技术，可以改善逼尿肌取样并为病理评估提供质量更好的标本（LE 3，弱推荐）。它对疾病复发的益处尚未确定，在推荐其常规使用之前需要进一步研究。 5.2. 重新分期 TURBT
重新分期 TURBT (re-TURBT) 改变了许多患者的 NMIBC 管理。175它不仅可以改善分期，而且具有治疗益处，应在所有 T1 疾病患者中进行，旨在识别隐匿性肌肉浸润性疾病并切除最初未切除的病灶。125 1998 年，Herr 发表了一系列 150 名新诊断和复发性膀胱癌接受重新 TURBT 的患者，显示 76% (114) 在重新 TURBT 时有残留肿瘤，而在初始 TURBT 时有 29% 的 NMIBC 患者是二次切除后升级为 MIBC（≥T2）。175其他研究报告，HG Ta 肿瘤（至 ≥T1）和 T1 肿瘤（至 ≥T2）高达 9.5% 的升期和 28%。176 , 177 Divrik 等人分析了 210 名新诊断的 T1 患者，这些患者被随机分配接受或不接受重新 TURBT，并随访至死亡或至少 54 个月。178他们报告了 59% 对 32% (p=0.0001) 的 5 年 RFS 和 93% 对 79% (p=0.0001) 的 PFS，有利于重新 TURBT。此外，在多变量分析(LE 2)中，再 TURBT 是较低复发率和进展率的独立预测因子。178然而，这项研究可能高估了重新 TURBT 对长期复发和进展的影响，并因缺乏预定义的终点、样本大小的能力、随机化方法以及进一步膀胱内治疗对两者肿瘤学结果的潜在影响而受到批评。武器。178 Cumberbatch 等人最近发表了一篇系统评价，包括 31 项研究（仅一项 RCT）和 8409 名 HG 肿瘤患者。179重新 TURBT 导致初始 pTa 与初始 pT1 肿瘤的升期率分别为 0.4% (0–8%) 和 8% (0–32%) (LE 3)。在 pTa 患者中，再次 TURBT 与较低的复发率相关，但与进展无关，而对于 pT1 患者，它导致较低的进展率和总体死亡率，并具有降低癌症特异性死亡率的额外趋势。大多数残留病灶是在原始肿瘤切除床中发现的。179对 29 项研究的另一项荟萃分析证实，56% 的 pT1 患者存在残留疾病，10% 的患者在重新 TURBT 时升级为 pT2。180 较小的研究集中在随后接受 BCG 治疗的患者中重新 TURBT 的价值。对 347 名 HG Ta 或 T1 肿瘤患者进行的一项回顾性研究表明，这些患者接受了为期六周的 BCG 诱导疗程，在首次随访评估时，57% 的患者在 BCG 之前未接受重新 TURBT 时有复发风险与进行重新 TURBT 时的 29% 相比 (p=0.001)。181本研究中的进展率从没有 TURBT 的 34% 降低到重新 TURBT 的 7% (p=0.001)。181另一项对 427 名患者进行的中位随访时间为 63 个月的回顾性研究表明，即使重新 TURBT 证实没有任何肿瘤 (pT0)，高危 NMIBC 患者仍可从诱导和维持 BCG 中获益。182这些结果表明，BCG 治疗前的完整切除对于从这种方法获得最佳结果很重要（LE 3，弱推荐）。 重新 TURBT 的时机也很重要。对 242 名高危 NMIBC 患者进行了一项多中心、回顾性研究，并接受了诱导治疗和至少一年的 BCG 维持治疗。183在 29.4 个月的随访中，多变量分析显示，超过 42 天的重新 TURBT 是复发（OR 3.60，p=0.001）和进展（OR 2.14，p=0.003）的不良独立预测因子。183另一项对 491 名接受 BCG 治疗的高危 NMIBC 患者的回顾性分析发现，重新分期超过 8 周的患者没有复发或进展获益，并建议重新 TURBT 的最佳窗口为 2-6 周。184因此，应在第一次切除后六周内进行重新分期 TURBT（LE 3，弱推荐）。 在第一次 TURBT 中确认的良性固有肌层的存在已被确定为在重新分期 TURBT 时没有肿瘤 (pT0) 的最重要预测因子 (OR 3.05, p=0.03) (LE 3)。185最近的研究强化了在第一次切除时未报告逼尿肌时重新 TURBT 的指征，并质疑重复 TURBT 在首次切除时具有良性固有肌层的单一和小 T1 或 HG Ta 病患者中的作用。186 – 189对于 T1 肿瘤，Cumberbatch 等人表明，当逼尿肌缺失或在第一次切除时未报告时，重新分期 TURBT 导致高达 45% 的病例升级为 MIBC。179尽管第一个 TURBT 标本中没有固有肌层是 T1 肿瘤重新分期 TURBT 的明确指示，但对于 Ta 肿瘤的类似益处尚不清楚。因此，在 HG Ta 的特定病例（例如，多发和/或 ≥3 cm 肿瘤）中，可能会考虑重新分期 TURBT（LE 3，弱推荐）。190 , 191 5.3. 随机膀胱活检
对包括低风险 (EORTC 30863) 与中高风险 (EORCTC 30911) 患者在内的两项 EORTC 试验的二次分析显示，常规随机膀胱活检在检测 CIS 方面几乎没有益处(LE 2)。192在这项研究中，90% 的患者随机活检呈阴性，尽管在低风险和中度/高风险 NMIBC 患者中分别发现 1.5% 和 3.5% 的并发 CIS。192在 Hara 等人（包括 173 名患者）的另一项研究中，高达 59% 的膀胱镜检查正常的高危患者在活检标本中证实了 CIS，并且尿细胞学阳性与通过随机膀胱活检发现 CIS 之间存在显着相关性。证明了。193在 Subiella 等人(LE 2)最近的一项荟萃分析中，尿液细胞学检测 CIS 的敏感性为 87.1%，特异性为 63% ，这意味着 37% 的尿液细胞学样本阴性的患者实际上可能患有 CIS。96在同一项研究中，通过对外观正常的黏膜进行随机膀胱活检，CIS 的总体检出率为 17.4%，当尿细胞学检查呈阳性时，这一比例增加到 57.3%。96在膀胱镜检查和上尿路成像正常的情况下，如果尿细胞学检查呈阳性，则应进行随机膀胱活检（LE 2，强烈推荐）. 在这种情况下，增强成像方法可能在膀胱镜检查正常时确定定向活检的目标方面发挥作用，也旨在在这些情况下提高对 CIS 的检测（LE 3，强烈推荐）。158 5.4. 前列腺尿道受累（PUI）
原发性前列腺尿道 UC 的发生率很少（1-4%），但根据回顾性系列研究，膀胱癌的连续 PUI 范围为 12-48% （LE 3）。194、195前列腺尿道较少暴露于膀胱内治疗，从而使 CIS 和高危乳头状疾病通过前列腺管进入前列腺基质。196已证实前列腺尿道中检测到的 CIS 与更差的肿瘤学结果之间存在明显关联。197 , 198Palou 等人回顾性分析了 146 名 HG T1 肿瘤的 NMIBC 患者，先用 TURBT 继以 BCG 治疗，结果显示 11.7% 的病例前列腺尿道中存在 CIS，并且与较差的复发率相关（HR 2.53，p=0.0003），进展（HR 3.59，p=0.001）和疾病特异性死亡率（HR 3.53，p=0.004）。199 Mungan 等人对 340 名接受 TURBT 治疗的原发性 NMIBC 患者进行的一项回顾性研究表明，在多变量分析中，唯一显着的 PUI 预测因素是存在多个肿瘤(LE 3)。200同样，Brant 等人的一项研究评估了 177 名 NMIBC 患者，他们接受了 RC，并且最终病理学没有升级。201对数秩检验显示，PUI 与较差的 RFS (p=0.01)、DSS (p=0.03) 和总生存期 (OS) (p<0.01) 显着相关。在逻辑回归模型中，最终 RC 标本中 PUI 的显着预测因子是先前的膀胱内治疗（OR 2.90，p<0.02）、尿道/输尿管切缘阳性（OR 4.01，p=0.01）和多灶性肿瘤（OR 7.56，p <0.001) (LE 3)，而 PUI 是多变量分析中总死亡率的独立预测因子（HR 2.08，p<0.01）。201 PUI 的侵袭深度与肿瘤学结果相关。Solsona 等人评估了 96 名 PUI 患者并将肿瘤分为三组：局限于前列腺尿道黏膜（第 1 组）、前列腺导管浸润（第 2 组）和前列腺间质浸润（第 3 组）。202他们发现，与第 3 组相比，第 1 组和第 2 组的预后具有统计学意义 (p<0.001) (LE 3)。多变量分析表明，间质（但不是黏膜或导管）侵犯、膀胱 CIS 和泛尿路上皮受累是 OS 恶化的独立预测因素。202PUI 深度的预后关联后来被其他系列强化，其中间质受累与 40-50% 的 5 年 OS 相关，而 PUI 限于尿道粘膜的 100%。195 对于肿瘤位于膀胱颈和三角区的患者、伴有膀胱 CIS 的患者，以及在膀胱镜检查阴性且上尿路影像学检查正常的情况下膀胱尿细胞学检查结果为阳性的患者，可以考虑进行前列腺尿道活检（LE 3，弱推荐） . 203 . 此外，为了获得最高准确度，前列腺尿道中的任何可疑区域都应在 5 点钟和 7 点钟位置（前丘区）进行活检，活检水平位于前列腺管最集中的地方（LE 3，弱推荐） ) . 203局限于黏膜的 PUI 患者预后较好，可以使用 TURP 进行管理，其次是膀胱内 BCG。199 , 204TURP 旨在实现准确的分期、疾病的手术切除和膀胱颈开口，从而使前列腺尿道更好地暴露于 BCG 滴注。205另一方面，导管侵犯患者应考虑 RC （LE 3，弱推荐），尽管在小型回顾性系列中描述了 TURP 后 BCG 保留膀胱。206如果保守治疗，由于局部复发和远处转移的风险较高，伴有 CIS 的 PUI 在 BCG 诱导治疗后需要密切随访和早期评估，包括早期前列腺尿道再活检（LE 3，弱推荐）。207最后，前列腺间质的侵袭需要用新辅助化疗进行积极治疗，然后进行 RC ± 尿道切除术（请参阅 CUA MIBC 指南；可在cua.org和cuaj.ca 获得）。204 6. 膀胱内治疗一线辅助膀胱内治疗选择主要包括化学疗法和免疫疗法（包括卡介苗）。它以治疗性（治疗 CIS 或残留的不可见肿瘤）和预防性（预防疾病的复发和进展）为目的进行给药。 6.1膀胱内化疗6.1.1. TURBT 后单次滴注化疗 (SIC)
TURBT 期间膀胱壁损伤和电灼可促进肿瘤细胞再植入。当 TURBT 在没有 SIC 的情况下单独进行时，前三个月膀胱镜检查中的持续性 NMIBC 可高达 21%。208 SIC 最初提出的目的是减少 TURBT 后膀胱中漂浮的恶性细胞的数量，防止癌细胞再植入并降低切除后的早期复发率。此外，这种方法可能对小的隐匿性肿瘤有消融作用。209 一些随机对照试验已经确定了 TURBT 后 SIC 在减少 NMIBC 复发方面的作用。从 1984 年到 2011 年进行的至少五项 RCT 显示，使用 SIC 和 MMC 的早期复发率相对风险降低了约 50%。210 – 214表柔比星还与两年内复发风险降低高达 50% 相关。215 – 218此外，噻吩噻吩、多柔比星和吡柔比星也有类似的结果。219 – 221最近，Messing 等人在 RCT 中测试了吉西他滨。222与盐水冲洗相比，在 TURBT 后 3 小时内给予 SIC 加吉西他滨可使 4 年复发率的绝对风险降低 12%，相对风险降低 34%（HR 0.66，95% CI 0.48–0.90， p<0.01)。222膀胱内吉西他滨的副作用最小且成本低。222最常用的 SIC 协议见表 5. 表 5 单次滴注化疗方案
在单独的窗口中打开 然而，对于中危和高危患者，不同药物和方案的结果存在争议和异质性。223 2004 年，Sylvester 等人发表了一项荟萃分析，其中包括 7 项 RCT 和 1476 名患者，大部分为低风险，其中 TURBT 后立即滴注 MMC、表柔比星或吡柔比星化疗与 36.7% 的复发率相关，而. 仅 TURBT 为 48.4%，导致有利于 SIC 的复发几率降低 39% （LE 1，强烈推荐）。然而，在调整分期后，对于患有多发肿瘤的患者，这种益处在统计学上并不显着。224结果相似，另外两项荟萃分析支持在 TURBT 后立即进行膀胱内灌注，尽管强调了对试验间异质性和发表偏倚的担忧。225 , 226 Sylvester 等人在 2016 年再次发表了重新审视该主题的最新荟萃分析，这次包括对 2278 名随机患者的个人数据分析。227据报道，SIC 的相对复发风险降低了 35%（HR 0.65，p<0.001），5 年复发率为 44.8%，而单独使用 TURBT 时为 58.8% （LE 1）。这项研究表明，对于每年复发一次以上的患者和 EORTC 复发评分≥5 的患者，SIC 没有益处。有趣的是，在接受 SIC 治疗时，满足这些高风险标准的患者的 OS 显着降低。作者指出，这可能受到具有内在不良体能状态和预后的高风险患者数量的影响，这些患者最终不会成为 SIC 的理想人选。227 Bosschieter 等人进行的一项大型多中心试验随机分配了 2243 名患者在 TURBT 后最初 24 小时内（立即）或手术后两周内（延迟）接受 MMC 膀胱内滴注，随后在这两种情况下都进行中间化疗的辅助滴注。9 剂）和高危（15 剂）患者。228三年的复发率在立即滴注组中为 27%，而在延迟滴注组中为 36%（p<0.001），反映出有利于立即滴注组的相对风险降低了 34% （LE 1）. 尽管可能存在选择偏倚和独特的风险分层（原发性和单发性 LG Ta 和 LG T1 肿瘤被归类为低风险；多发肿瘤被归类为高风险），但这是第一项表明即使在中度患者中复发率较低的研究- 和接受进一步辅助膀胱内灌注的高危疾病。228此外，据报道，与低风险患者相比，中风险和高风险患者的复发率较低，这可能是由于对这些患者进行了进一步的辅助膀胱内化疗。228后来，对该试验中包括的患者进行了重新分析。229使用更新的风险定义，作者得出结论，无论风险组如何，SIC 的益处都是显着的，并建议不应对中高风险患者保留 SIC。229 发表了关于从迄今为止进行的最大荟萃分析和最大 RCT 中获取的相互矛盾数据的讨论，230 – 232建议对所有低风险患者（LE 1，强烈推荐）和中风险患者进行 SIC，无论是否进一步辅助膀胱内给予化疗（LE 2，弱推荐）。属于高风险类别但符合 EORTC 复发评分标准 <5 的患者可考虑进行 SIC（可在http://www./tools/bladdercalculator/获得）（LE 3，弱推荐）. 对于计划进一步接受 BCG 治疗的多发性和大肿瘤高危患者，SIC 的益处尚不清楚，因为在 Bosschieter 等人的研究中，患有中高风险疾病的患者接受了辅助化疗而不是 BCG 治疗。乐 3)。228 尽管异质性，但对 SIC 的研究似乎同意术后滴注的时机很重要。大多数人认为，在 TURBT 后的最初 24 小时内完成 SIC 的益处更明显，并且在更早进行滴注时，复发率有降低的趋势（LE 1，强烈推荐）。233 , 234 Sylvester 等人在 2016 年从同一研究中进行的非随机比较表明，在 TURBT 后两小时内滴注比超过此时间点更有效，这支持了在 TURBT 后越早给予 SIC 的基本原理，更有效的 SIC 将减少再植入和早期复发。227最近，Onishi 等人将 227 名中低危 NMIBC（主要是单个 LG Ta 肿瘤 <3 cm）的患者随机分配接受 TURBT 后连续滴注生理盐水（第一小时 2000 mL/h，然后 500 mL/h）。h 后 15 小时）与单次滴注 MMC（30 mg 在 30 mL 盐水中，持续 1 小时）。235中位随访时间为 37 个月，三年时的 RFS 具有可比性（p=0.53），并且未观察到组间的 PFS 差异。235两项荟萃分析进一步探讨了这一点，尽管受到研究数量少的限制，但两项荟萃分析显示，用盐水立即冲洗膀胱与化疗的 RFS 没有显着差异。236 , 237因此，当膀胱内化疗禁忌（例如，广泛的膀胱切除术）或不可用（ LE 2，弱推荐）时，对于 TURBT 后的中低风险 NMIBC 患者，盐水冲洗可能是一个考虑因素。 6.1.2. 辅助膀胱内化疗
对于低危患者，除 TURBT 后的 SIC 外无需进一步治疗，而中危和高危患者应考虑额外的膀胱内治疗。几项 RCT 显示，与单独使用 TUR 相比，接受诱导膀胱内化疗（无论是否维持治疗，使用 MMC、表柔比星、多柔比星或吡柔比星）的患者的复发率较低（LE 1）。238 – 241 然而，比较仅诱导与诱导膀胱内化疗后维持的随机对照试验显示出相互矛盾的结果。221 , 240 , 242 – 245 Huncharek 的一项荟萃分析包括来自 11 项随机对照试验的 3703 名患者，这些随机对照试验旨在研究辅助膀胱内化疗的益处，并在 TURBT 后随访至少一年。246该研究表明，对于接受维持治疗 1 年和 2 年的患者，两年复发率和三年复发率分别降低 31% 和 73%。246 相反，最近的两项荟萃分析重新审视了该主题，并显示维持膀胱内化疗对复发率的影响较小。Sylvester 等人研究了膀胱内化疗的时间表和持续时间。247他们强调了关于不同方案、时间表和维持膀胱内化疗持续时间的研究之间存在显着的异质性，并得出结论，由于数据相互矛盾，不可能提供高水平的建议。247 最近的荟萃分析旨在评估维持性膀胱内化疗（最常见的是 7-12 个月；范围为 3-36 个月）与单独诱导膀胱内化疗对中高风险患者的额外益处。248该研究表明，表柔比星、阿霉素和 MMC 是最常研究的维持膀胱内化疗药物，但 RCT 中的结果不一致（在 16 项 RCT 中，只有 3 项显示出显着益处）。作者得出结论，高异质性导致统计效力不足，无法显示维持膀胱内化疗与单独诱导相比在复发、进展和生存率方面的显着益处。248虽然需要进一步的研究来确认维持膀胱内化疗的效果、理想剂量、时间表和推荐持续时间，但对于中危和高危患者，可能会考虑单月滴注长达一年的方法，其中初始TURBT 后对诱导治疗产生反应（LE 3，弱推荐）。 将膀胱内辅助化疗与 BCG 进行比较时，来自 RCT 和荟萃分析的数据表明，BCG 可降低中高风险患者(LE 1)的复发风险（但不是进展），但代价是更高的毒性。249 – 251在对 2820 名主要患有乳头状疾病的患者进行的个体患者数据荟萃分析中，其中 74% 为中度风险，Malmstrom 等人发现，与诱导 MMC 相比，卡介苗诱导加维持治疗的复发率降低了 32%，而没有维护的 BCG 不如诱导 MMC ( LE 1)。252此外，1880 名患者的进展和长期生存率是可用的，但各组之间没有统计学差异。一项 Cochrane 评价得出了类似的结论，即 BCG 与 MMC 可能降低复发率但更严重的不良事件，进展风险没有显着差异，尽管这项荟萃分析强调证据的确定性很低。253 中等风险疾病占所有 NMIBC 病例的 35%，代表了患者的异质亚组。2010 年，Lamm 等人提出了对复发性 LG Ta 病的中危患者进行分类，并被国际膀胱癌组织 (IBCG) 进一步采用。254考虑了四个因素：肿瘤数量（多重性）、肿瘤大小（>3 cm）、早期复发（<1 年）和复发频率（>1 每年）。没有这些因素的患者被归类为“中低风险”疾病，并且可以与 SIC 的低风险患者进行类似的管理。具有 1-2 个因素的患者被认为是真正的“中度风险”患者，应接受辅助膀胱内化疗（诱导后每月维持一年）或 BCG（诱导后维持一年，每周滴注三周3、6 和 12 个月）。最后，将≥3个因素的患者归类为“中高危”，复发和进展风险较高，应作为高危患者进行治疗，同样，原发性、小型和孤立性 HG Ta 的中危患者应作为高危患者进行诱导 BCG 治疗，然后进行维持治疗。在 Malmstrom 等人之前引用的荟萃分析中，BCG 甚至在接受过化疗滴注的患者中也是有效的。252 中等风险患者膀胱内辅助化疗失败需要考虑 BCG 诱导加维持治疗。 6.1.3. 器械辅助治疗 – 尽管通过器械辅助治疗的膀胱内化疗在小型 RCT 中显示出可喜的结果，但仍需进一步研究以验证其常规临床应用。 电动给药 (EMDA) 能够通过电流增加癌细胞对药物的吸收。它与 MMC 一起进行了单药治疗或与 BCG 联合进行的高风险 NMIBC 测试，结果令人鼓舞。256 – 258 Di Stasi 等人将 212 名未接受 BCG 的 T1 NMIBC 患者随机分配接受 6 周 BCG 诱导与 9 周连续每周 BCG（第 1、2、4、5、7、8 周）和 EMDA-MMC（第3、6 和 9)。257每组每月给予维持治疗以完成反应。中位随访时间为 88 个月，BCG + EMDA-MMC 与更长的无病间隔（69 个月对 21 个月，p=0.0012）、更低的进展率（9.3% 对 21.9%，p=0.005）、与单独使用 BCG 相比，总体死亡率更低（21.5% 对 32.4%，p=0.045）。两个治疗组的副作用都是可以接受的。257这些结果尚未在第二次试验中得到验证，尽管获得了加拿大卫生部的批准，但 EMDA 并未被广泛采用。值得注意的是，加拿大不再提供 EMDA 导管。 已经研究了 NMIBC 与膀胱内 MMC 的化学高热 (CHT)。在进行膀胱内化疗时，射频将尿路上皮的温度提高到 41–44ºC。Colombo 等人招募了 75 名原发性或复发性 NMIBC 患者，并将单独的 MMC 与 CHT-MMC 进行了比较，包括诱导和维持计划。与单独使用 MMC 相比，CHT-MMC 组在 24 个月随访时的复发率较低（分别为 17.1% 和 57.5%，p=0.002）。259作者还发表了一项中位随访时间为 91 个月的长期更新，在复发率方面观察到了持续的影响（15% 对 53%，p<0.001）。260Arends 等人对 190 名中高风险 NMIBC 患者进行的一项多中心随机试验比较了一年的 CHT（诱导 + 维持）与一年的 BCG（诱导 + 维持）。在这项研究中，意向治疗分析无法证明 CHT-MMC 在 24 个月的随访中优于 BCG 在 RFS 上的任何益处（分别为 78.1% 和 64.8%，p=0.08），强调需要进行更大规模的研究在一线环境中进行设备辅助治疗。261虽然前景看好，尤其是在慢性卡介苗短缺的情况下，但加用 MMC 的 CHT 并未获得加拿大卫生部的批准，需要在更大规模的研究中进行验证，然后才能整合到高风险 NMIBC 的常规临床实践中。 6.2. 卡介苗
6.2.1. 肿瘤学结果和 BCG1976 年 Morales 等人首次证明，当膀胱内给药时，卡介苗可降低膀胱癌的复发率。262在 1980 年代中期和 1990 年代，六项对照试验证实，与单独使用 TURBT 相比，当肿瘤切除后接受辅助膀胱内 BCG 时，复发率显着降低高达 67% （LE 1）。263 – 268包括这些研究的荟萃分析证实，与单独使用 TURBT 或 TURBT 后采用不同的膀胱内化疗方案相比，BCG 在降低复发率方面具有明显益处，据报道，高危 NMIBC 患者的益处最大（LE 1 ，强烈推荐）。249 ,251 , 269 – 272 BCG 一直是降低高危疾病复发率和进展率的护理标准。Herr 及其同事的初步研究表明，与 TURBT 联合 BCG 诱导相比，单独接受 TURBT 治疗的患者的进展率从 35% 降低到 28%，并且 OS 结果（死亡率分别为 32% 和 14%）有利于 BCG . 273后来，Sylvester 等人在一项纳入 24 项 RCT 的 4863 名患者的荟萃分析中显示，卡介苗组 9.8% 的患者进展，而对照组为 13.8%，反映出进展几率相对降低了 27%（OR 0.73, p=0.001) 支持 BCG。270值得注意的是，仅在接受 BCG 维持治疗的患者中观察到 BCG 优于其他膀胱内治疗方案的益处，而不是仅在诱导治疗的患者中(LE 1). 270 对于并发或原发性 CIS，BCG 也是护理标准，因为它可以根除 CIS 并降低复发和进展的风险。1983 年对 CIS 患者的早期 RCT 的亚组分析表明，接受 TURBT 加 BCG 的患者中有 65% 的患者疾病完全缓解（中位 18 个月），而单独使用 TURBT 的患者为 8%（中位 3 个月）。274 Sylvester 等人在 2002 年进行的荟萃分析强调，对于乳头状肿瘤和 CIS，卡介苗在进展中的益处。270 2005 年，同一组的另一项荟萃分析比较了接受膀胱内化疗（MMC、表柔比星、阿霉素或序贯 MMC/阿霉素）与 BCG 治疗的 CIS 患者。272他们发现，与 BCG 相比，膀胱内化疗方案的治疗失败率和进展率更高（LE 1）。272 6.2.2. BCG 时间表、剂量和菌株 通常在 TURBT 后 2-4 周开始在 6 周内进行每周 2 小时的 BCG 诱导治疗，以避免全身症状。262在 SWOG 8507 试验中，550 名复发性 NMIBC 患者被随机分配接受有或没有维持的 BCG 诱导治疗。275 BCG 维持每周在 3、6、12、18、24、30 和 36 个月（从诱导治疗开始算起）的 3 周内进行。维持 BCG 的中位 RFS 为 76.8 个月，而仅诱导 BCG 为 35.7 个月（p<0.0001）。275在这项研究中，278 名患者患有 CIS。尽管该研究并非旨在评估 CIS 患者的 BCG 反应，但与仅诱导治疗相比，接受维持治疗的患者的 6 个月总体反应率显着提高（分别为 83.8% 和 68.1%，p=0.004）（LE 3)。275 EORTC 30911 是一项多中心 RCT，有 957 名中高风险患者（仅 Ta/T1），旨在比较 BCG 与表柔比星在两组中使用诱导和维持治疗的情况。BCG 在首次复发时间 (p<0.001)、远处转移 (p=0.046)、OS (p=0.023) 和 DSS (p=0.026) 方面优于表柔比星。此外，卡介苗相对于表柔比星的相对益处在中等风险患者中至少与在高风险患者中一样大。275EORTC 30962 是一项非劣效性试验，旨在评估 BCG 维持的持续时间和剂量是否可以分别减少至一年（与三年）和三分之一剂量（与全剂量）。276研究发现，三分之一剂量加一年维持治疗不如全剂量加三年维持卡介苗。然而，没有证据表明接受全剂量卡介苗的中危患者在三年与一年维持卡介苗相比有任何益处。相比之下，对于接受全剂量治疗的高危患者，维持三年优于一年。276同时，CUETO 组对 500 名患者进行的一项随机对照试验显示，接受全剂量卡介苗（81 毫克）与三分之一剂量（27 毫克）治疗的患者在 RFS、DFS 和 OS 方面没有差异。277然而，对于多灶性疾病，全剂量与较低的复发和进展率相关。尽管如此，应谨慎分析 CUETO 试验的结果，因为该研究被认为在统计学上不足以证明具有临床意义的边缘的等效性或非劣效性(LE 2)。277 NIMBUS 试验是一项 3 期随机研究，涉及 HG、复发性或原发性 NMIBC 在 BCG 初治环境中，包括 CIS 患者。278该研究比较了标准诱导加维持（SWOG 方案）与减少频率 BCG 治疗，其中诱导在第一周、第二周和第六周通过每周一次的 BCG 滴注进行，而在第一周和第第 3、6 和 12 个月中的第 3 个月。由于减少的时间表的效果较差，这项研究提前停止。中位随访时间为 12 个月，据报道，标准与减少 BCG 方案相比，复发的相对风险降低了 60%。Kaplan-Meier 曲线的早期分离表明，诱导治疗期间减少的剂量可能对卡介苗对高危患者的疗效产生显着影响，而不是维持持续时间。278考虑到所有数据，对于接受 BCG 治疗的中危患者，推荐的时间表是诱导后一年维持，而建议高危患者采用三年时间表（LE 1，强烈推荐）。 最后，目前有几种可用的 BCG 菌株。尽管已经提出菌株之间的疗效差异，但最近的网络荟萃分析无法证实不同 BCG 菌株与肿瘤学结果的关联。279 – 284 6.2.3. 卡介苗毒性尽管卡介苗的副作用比膀胱内化疗多，但只有 5% 的患者会出现严重的毒性反应。270 , 285 BCG 滴注最常见的局部副作用是高达 71% 的患者出现膀胱炎样症状（尿急、排尿困难和尿频增加）。253在这种情况下，应进行尿培养以排除尿路感染。286可能会出现血尿并延迟 BCG 滴注。如果血尿持续存在，则可能需要进行膀胱镜检查以排除早期肿瘤复发或肿瘤持续存在。附睾炎和前列腺炎不太常见，分别发生在 10% 和 3% 的病例中。287 , 288 最常见的全身反应是发烧，通常是轻微的（<38.5ºC），持续时间少于 48 小时，并伴有不适和恶心。持续（>48 小时）和高烧（≥38.5ºC）应提示对感染进行全面检查。接受膀胱内卡介苗并接受抗结核药物治疗的患者中发生过敏反应的比例不到 1%。288 BCG 脓毒症需要住院和积极治疗（LE 3，强烈推荐）。287 BCG 的不利影响及其建议的处理方法在表 6. 表 6 BCG 不良事件和建议
*根据参考文献87、291 – 294修改。 BCG：卡介苗芽孢杆菌；INZ：异烟肼；LUTS：下尿路症状；NSAID：非甾体抗炎药；RFP：利福平；UTI：尿路感染。 一项研究评估了在膀胱内卡介苗治疗后给予预防性抗生素（氧氟沙星）是否会降低毒性。289尽管局部和全身不良反应分别从 83.3% 降低到 61.1% (p=0.017) 和从 75.9% 降低到 54.4% (p=0.019)，但仍需要进一步研究来验证为此目的系统地使用抗生素。289此外，一项比较 BCG 与表柔比星的研究无法显示预防性异烟肼在减少 BCG 计划期间的副作用方面的作用。可用于 BCG 耐受性差的患者的其他操作包括减少 BCG 剂量和/或膀胱内停留时间。 6.2.4. BCG 失败尽管给予了足够的卡介苗，高达 40% 的高危患者将在五年内经历长期复发。295过去定义了三种不同类别的 BCG 失败：
为了标准化 BCG 失败并增加不太可能对进一步膀胱内 BCG 治疗产生反应的患者的同质性，“BCG 无反应”NMIBC 一词由代表美国泌尿外科协会和美国食品和药物管理局专家的共识小组制定( www.fda.gov/media/101468/download ) (表 7）。此外，BCG 无反应性疾病意味着患者之前接受过适当的 BCG 时间表治疗，定义为：至少每周滴注 5-6 次诱导疗程，然后至少进行一个维持周期（包括至少三分之二的每周 BCG 滴注）或第二个诱导周期（其中至少接受了六周滴注中的两个）。 表 7 BCG 失败分类
†根据定义，BCG 期间或之后的低级别复发不被视为 BCG 失败。 *足够的 BCG — 每周至少 5-6 次诱导疗程，然后至少进行一个维持周期（包括每周 3 次 BCG 治疗中的至少 2 次）或第二个诱导周期（其中至少接受 6 次每周滴注中的 2 次）。 BCG：卡梅特-盖兰芽孢杆菌；CIS：原位癌；HG：高档。 BCG 无反应性膀胱癌包括满足以下任一标准的患者：
6.2.5。BCG 无反应的 NMIBC 的管理
6.2.5.1。根治性膀胱切除术联合盆腔淋巴结切除术RC 是 BCG 无反应 NMIBC 患者的标准，研究表明，复发性疾病患者从早期根治性手术中受益（LE 3，强烈推荐）。Herr 等人的一项研究评估了 90 名在卡介苗治疗失败后接受膀胱切除术的患者子集。299在 96 个月的随访中，初始 BCG 治疗两年内接受 RC 的患者的生存率为 92%，而初始 BCG 治疗两年后接受手术的患者的生存率为 56%。早期 RC 在多变量分析(LE 3)中也被证实为生存的独立预测因子。299被认为不适合手术的患者和不愿接受 RC 的患者应被告知与保留膀胱的替代方案相关的复发和进展风险较高。只要有可能，还应考虑参加临床试验（LE 3，弱推荐）。 虽然推荐对 BCG 无反应 HG T1 的患者进行 RC （LE 3，强烈推荐），但作为回顾性研究和最近的单臂试验表明，这些患者在初次 TURBT 后可以保守治疗长达一年，而不影响癌症特异性死亡率（LE 3，弱推荐）。300 – 302 6.2.5.2。单药辅助治疗——化疗 a) 缬柔比星 Steinberg 等人招募了 90 名经过多个疗程的膀胱内治疗（包括至少一个 BCG 疗程）的复发性 CIS 患者，每周接受 800 mg 的膀胱内缬柔比星治疗，持续 6 周。303中位随访时间为 30 个月，19 人（21%）在 3 个月和 6 个月时完全缓解。完全缓解者的中位复发时间为 18 个月，在本研究随访结束时，88% 的患者出现复发。303在另一项针对 BCG 失败的 CIS 患者的研究中发现了对伐柔比星的类似初始反应，但在 12 个月和 24 个月时的长期无病率分别为 10% 和 4%。304尽管伐柔比星是美国（直到最近）唯一被批准用于 BCG 难治性 CIS 患者的药物，但它很少用于临床实践）。 其他 Laudano 等发表了在 18 名复发性 NMIBC 患者中使用诱导多西他赛进行的 1 期试验的长期结果，没有报告任何毒性。305最近，Barlow 等人的一项研究纳入了 54 名 BCG 难治性 NMIBC 患者，他们接受诱导膀胱内注射多西紫杉醇（每周剂量，持续 6 周），然后在达到初始完全缓解后维持治疗（每月剂量最多 9 个月）。中位随访时间为 39 个月，59% 的患者报告完全缓解。一年和三年的 RFS 率分别为 40% 和 25%。306同样，在一项 1 期试验中对 18 名卡介苗难治性疾病患者进行了膀胱内吉西他滨研究，也显示出良好的毒性特征。307SWOG S0353 是一项多中心 2 期试验，在至少两个疗程的 BCG 后评估膀胱内吉西他滨治疗复发性 NMIBC（其中 89% 为高风险）的情况。58 名患者入组并接受诱导治疗（2000 毫克吉西他滨，每 6 周滴注），然后每月维持剂量长达 12 个月。在前三个月的评估中，47% 的患者出现完全反应。一年和两年的 RFS 分别为 28% 和 21% (LE 2)。308 由于其他单药疗法对 BCG 无反应性疾病也仅显示出适度的疗效，309、310种药物组合已被评估以提高反应率（见下文）。 6.2.5.3器械辅助治疗设备辅助治疗也在卡介苗无反应疾病的情况下进行了测试。Racioppi 等人最近发表了 26 名使用 EMDA-MMC（诱导和维持）治疗卡介苗治疗失败的高危 NMIBC 患者的 2 期单臂研究结果。311中位随访时间为 36 个月，HG 无病率为 61.5%。311在这项研究中，共有 10 名患者接受了 RC；其中，6 名（23.1%）有复发性 HG NMIBC，4 名（15.4%）有疾病进展（3 名患者患有 pT2，1 名患者患有 pT4a）。311此外，Juvet 等人进行的一项回顾性研究评估了 26 名 BCG 失败的患者（除 4 名外，所有患者均被归类为 BCG 无反应）并接受了序贯 BCG 和 EMDA-MMC 治疗。3126、12 和 18 个月的完全缓解率分别为 62%、44% 和 30%，而两年时的 PFS 为 48%。重要的是，经过两年的随访，15% 的患者死于膀胱癌，这凸显了该患者群体中保守治疗的潜在风险。312值得注意的是，加拿大不再提供 EMDA 导管。 Tan 等人 (HYMN) 的一项 3 期 RCT 评估了在初始 BCG 治疗失败的中危或高危 NMIBC 复发患者中射频诱导的 CHT。313由于接受 CHT 治疗的患者的 CIS 复发率高于预期，该试验提前结束，总体而言，两组的 24 个月 DFS 率没有获益：CHT 与对照组分别为 35% 和 41%（ HR 1.33, 95% CI 0.84–2.10, p=0.23)。313因此，在进一步研究评估 CHT 在 BCG 无反应性疾病中的作用之前，该选项应仅在临床试验环境中提供给患者。 6.2.5.4联合膀胱内治疗对于接受膀胱内化疗的卡介苗无反应的患者，首选药物序贯联合治疗，而不是单药方案（LE 3，弱推荐）。314 , 315 a) 序贯吉西他滨 + 多西他赛 由于 1990 年代后期 MMC 的全球短缺，研究了在 TURBT 后依次滴注吉西他滨和多西他赛。Steinberg 等人在 45 名主要患有卡介苗难治性和复发性疾病的患者中首次报道了这种联合用药的经验。315治疗总体上耐受性良好，副作用轻微，尽管有 5 名患者无法接受每周六次滴注的完整诱导疗程。在第一次评估时，66% 的患者获得了缓解，而一年和两年的 RFS 率分别为 54% 和 34% (LE 3)。315另一项包含 33 名患者的研究证实了序贯吉西他滨-多西他赛的相似结果；一年和两年的 RFS 分别为 56% 和 42%。316 最近，一项多中心回顾性研究报告了 275 名患者，其中 38% 患有卡介苗无反应性疾病。317诱导包括每周滴注吉西他滨（1000 mg 在 50 ml 生理盐水中滴注 60-90 分钟），然后是多西紫杉醇（37.5 mg 在 50 mL 生理盐水中，持续 60-120 分钟）六周。大多数（78%）在 3 个月时完全缓解的患者接受了 12-24 个月的每月维持治疗。中位随访时间为 22.9 个月，6、12 和 24 个月时的 RFS 分别为 77%、60% 和 46%。BCG 无反应患者的 HG-RFS 在 24 个月时为 50%。在多变量分析中，与 RFS 增加相关的唯一变量是吉西他滨-多西他赛维持计划的使用。总体而言，吉西他滨-多西紫杉醇耐受性良好，作者认为可作为先前接受 BCG 治疗 NMIBC 的患者的抢救疗法（LE 3，弱推荐）. 317 b) 序贯吉西他滨 + MMC 对膀胱内吉西他滨和 MMC 的序贯组合进行了前瞻性研究，但研究受到患者数量少和单臂设计的限制。在一项包括 10 名 BCG 难治性/不耐受患者的 1 期试验中，毒性是可以接受的，其中 6 名在中位随访 14 个月后没有复发。318后来，Lightfoot 等人回顾了 45 名接受六周吉西他滨诱导治疗的患者（1000 mg 在 50 mL 无菌水中滴注 90 分钟），然后是 MMC（40 mg 在 20 mL 无菌水中，持续 90 分钟）六周。，然后每月维护长达 12 个月。治疗总体耐受性良好；68% 的患者达到完全缓解，一年和两年的 RFS 分别为 48% 和 38%。314最近对 27 名患者进行的一系列研究显示了类似的结果，37% (10) 的患者在中位随访 22 个月时没有疾病证据。319 c) BCG + 干扰素-α Joudi 等人在 2 期试验中研究了 BCG 和干扰素-α 的组合。共有 536 名患者未接受过 BCG，而 467 名患者在 BCG 失败组（39% 之前接受过两个或更多 BCG 疗程）。中位随访 24 个月时，BCG 失败和 BCG 初治亚组的无复发率分别为 45% 和 59%。320对该研究的进一步分析表明，BCG + 干扰素-α 的组合可能是一个合理的选择，特别是对于初始 BCG 治疗后一年以上复发的患者，但似乎对 BCG 难治性疾病患者无效。321因此，对于复发风险较高的 BCG 难治性患者，不建议使用 BCG + 干扰素-α，但如果可行，可考虑在 BCG 复发的患者中使用（LE 3，弱推荐）。值得注意的是，2021 年将不再提供干扰素-α，因为默克公司已宣布将很快停止生产。 6.3.5.5 新型药剂 a) 派姆单抗 Pembrolizumab (Keytruda ® ) 是一种 PD-1 检查点抑制剂，批准用于不符合顺铂条件的二线或一线转移性膀胱癌患者。322根据 Keynote-057 研究的结果，它最近还于 2020 年在美国（由 FDA）和加拿大由加拿大卫生部批准用于 BCG 无反应的 CIS。301在这项单臂研究中，每三周静脉注射 200 mg 派姆单抗，持续 24 个月，或直至复发、进展或毒性有限。在 96 名卡介苗无反应的 CIS 患者中，39 名患者（40.6%，95% CI 30.7-51.1%）在 3 个月时达到完全反应，中位反应持续时间为 16.2 个月。中位随访时间为 36.4 个月。在 39 名应答者中，18 名（46.2%）在 12 个月时无复发，无进展事件；这意味着在 CIS 队列（LE 2）中，12 个月的总体反应率为 19%。治疗耐受性良好，67 名患者 (65.7%) 报告了不良反应，其中 13 名 (12.7%) 为 3 级或 4 级。301 b) Nadofragene firadenovec rAd-INFa/Syn3 是与重组 IFN-α2b 一起的非复制型腺病毒载体，也称为 nadofaragene firadenovec (Adstiladrin ® )。当膀胱内给药时，病毒被转导到膀胱细胞中，并且 IFN-α2b 基因被 DNA 掺入。然后产生具有抗肿瘤活性的IFN-α2b蛋白。第 2 期、多中心、开放标签研究包括 43 名 HG BCG 难治性或复发性疾病患者，在 12 个月时 RFS 率为 35%。323最近，Boorjian 等人发表了一项 3 期研究，报告了 151 名卡介苗无反应性疾病患者。302在首次滴注 nadofragene firadenovec 后，没有高度复发的患者每三个月接受一次额外剂量，最长可达四年。在 103 名 CIS 患者（有或没有 HG Ta/T1）中，3 个月和 12 个月的完全缓解率分别为 53.4% 和 24.3%。在 12 个月时，45.5% 的响应者有持久的反应。对于没有 CIS 的乳头状 HG Ta/T1 疾病，12 个月的完全缓解率为 43.8%。Nadofaragene firadenovec 耐受性良好，只有 4% 的患者出现与药物相关的 3 级或 4 级不良反应。302 c) Oportuzumab monatox Oportuzumab monatox (Vicineum ® ) 是一种针对上皮细胞粘附分子 (EpCAM) 的特异性抗体，与一种与膀胱癌细胞特异性结合的假单胞菌毒素融合。在卡介苗无反应的 NMIBC 患者中进行了单组 3 期试验 (VISTA)。324膀胱内治疗采用诱导疗程（每周两次，共六周，然后每周一次，共六周），然后是维持方案（每周一次，最长两年）。CIS 患者在 3 个月和 12 个月时的完全缓解率分别为 40% 和 17%。对于没有 CIS 的乳头状 HG Ta/T1 疾病，12 个月无病率为 50%。三名患者报告了严重的不良反应，但总体而言，该药物耐受性良好。324 d) BCG 加 N-803 N-803 是一种 IL-15 超激动剂抗体细胞因子融合蛋白，可与 BCG 一起在膀胱内共同给药，以诱导内源性自然杀伤 (NK) 细胞和 CD8+ T 细胞的活化和增殖，而不诱导 T-reg 反应。325最近在 2021 年 ASCO 泌尿生殖系统癌症研讨会上提出了关键阶段 2/3 QUILT 3.032 单臂试验的中期分析。在该试验中，80 名 BCG 无反应的 CIS ± Ta/T1 NMIBC 患者接受了 50 mg BCG 加 400 μg N-803 的膀胱内注射，包括诱导和维持课程。对于持续性疾病，允许重新诱导。在 10.7 个月的中位随访中，71% 的患者达到完全缓解，完全缓解持续时间 > 12 个月的可能性为 56%，不接受 RC 的可能性为 87.5%。最常见的治疗相关不良事件是排尿困难、血尿和尿频（大多为 1-2 级）。在撰写本指南时，最终的同行评审发布和监管审查仍在等待中。 6.3.5.6。BCG 无反应性疾病的未来前景 其他新型药物正在开发中，并在 BCG 无反应环境中进行测试。正在进行的试验包括 FGFR 3 抑制剂、基因治疗、病毒基因治疗、IDO1 抑制剂、白细胞介素拮抗剂和疫苗。326 NMIBC 的管理摘要见于图。1. 在一些 BCG 治疗后复发但不符合 FDA-AUA 对 BCG 无反应疾病的标准的 HG NMIBC 患者最近被称为“BCG 经历”或“BCG 暴露”。BCG 联合免疫疗法正在评估此类患者在单次 BCG 诱导疗程后持续或复发的 HG 疾病或 CIS，而无需维持治疗。327
图。1治疗非肌肉浸润性膀胱癌患者的流程图。*由 Chehroudi 等人修改。330 BCG：卡介苗芽孢杆菌；CIS：原位癌；GEM：吉西他滨；HG：高档；Ind：感应；LG：低档；LVI：淋巴血管侵犯；MMC：丝裂霉素-C；RC：根治性膀胱切除术；SIC：单次滴注化疗；TURBT：经尿道膀胱肿瘤切除术。 a) 放射治疗在 NMIBC 环境中，基于放射治疗的证据很少。Weiss 等人发表了他们对 141 名接受放疗（中位剂量 55.8 Gy）和同步铂类化疗（顺铂或卡铂）的原发性或复发性高危 NMIBC 患者的回顾性系列研究。328 88% 的患者达到完全缓解。中位随访时间为 62 个月，5 年和 10 年的失败率（定义为任何复发或进展）分别为 49% 和 64% (LE 3)。在幸存者中，80% 的人能够保留他们的膀胱，毒性可接受，并且没有与治疗相关的死亡。328目前，RTOG-0926 研究 ( NCT00981656) 已完成应计并等待关于三联疗法对 BCG 失败的复发性乳头状 HG Ta/T1 患者的作用的读数。值得注意的是，从 MIBC 放化疗研究推断的数据表明，伴随 CIS 的患者预后更差。329因此，对于 BCG 无反应的 CIS 患者，不应推荐 NMIBC 的放化疗。 6.2.6。仅在 BCG 短缺时调整治疗
2013 年至 2016 年间，全球卡介苗产量急剧下降。在法国进行的一项研究表明，与前几年相比，该时期的复发率有所增加（分别为 46.9% 和 16.2%，p<0.001）（LE 3）。331在 BCG 短缺期间成本也会增加，因为目前替代疗法比 BCG 更昂贵。331 , 332因此，这种全球短缺仍然是一个挑战。短缺适用于不同的卡介苗菌株，主要是由于生产过程缓慢、制造问题和供应有限，对 NMIBC 的理想治疗产生负面影响。泌尿科医生应该意识到，科学界正在不断研究和讨论这种情况下的替代方案。 2019 年 6 月，加拿大膀胱癌医学顾问委员会联合加拿大泌尿外科协会指南委员会发布了一份文件，以应对加拿大卡介苗 Tice 菌株持续供应有限的问题（https:///wp-内容/上传/2019/06/Approach-to-Address-BCG-Shortageupdated-June-2019.pdf）。 此处介绍了克服 BCG 短缺的策略，并在两种情况下进行了分层：BCG 受限和 BCG 不可用。 6.2.6.1。BCG 限制供应 尽管研究了优化的 BCG 时间表以保持生产的可持续性并可供更多患者使用，但在最近发表的 NIMBUS 试验中，BCG 的减少时间表不如高风险 NMIBC 患者的标准时间表。278此外，Oddens 等人的 EORTC 研究表明，尽管对于中度风险，一年 BCG 维持计划并不逊于三年计划，但高风险患者受益于三年完整计划。276然而，治疗组的进展率没有差异。因此，在卡介苗供应减少的短缺时期，高危患者可能会接受减少二分之一或三分之一的诱导卡介苗剂量，而维持治疗也可以减少到一年而不是三年（LE 3，弱推荐）。 对于中危患者，一线环境中的膀胱内化疗将是首选。此外，如果 BCG 用于中危患者的二线治疗，则在 BCG 短缺期间可以减少剂量，并省略维持治疗（LE 3，弱推荐）。 6.2.6.2。BCG-不可用 对于高危患者，当卡介苗不可用时，MMC 膀胱内化疗是一种替代方案，因为根据一些研究，其在乳头状疾病患者中的疗效可能与卡介苗在进展和 DSS 方面相似。252 , 333还应考虑本手稿中提出的其他替代方案，即高温或电动 MMC，或单药化疗（吉西他滨、多柔比星、吡柔比星、表柔比星）。219、241、251、271、334 _ _ _ _ _ _ _ _在 BCG 失败的情况下测试的一些替代方案，例如连续吉西他滨-多西他赛或吉西他滨-MMC，也可能在高风险 NMIBC 的卡介苗短缺期间进行探索，尽管需要进一步研究以确认它们在一线 BCG 中的功效-幼稚设置（LE 3，弱推荐）。315 , 316 , 319重要的是，具有高危疾病和其他高危特征的患者，如 CIS、LVI、PUI 或变异组织学（微乳头状、浆细胞样和肉瘤样），应就前期 RC 进行咨询（LE 3，强推荐）或参加临床试验（弱推荐）。 去： 7. 及时膀胱切除术
对于被认为具有较高进展风险的 NMIBC 患者，及时 RC 是一个重要的考虑因素。299 , 300虽然文献中使用的术语“前期”和“早期”RC 没有区别，但前期是指在 NMIBC 诊断时提供的手术，而早期 RC 是指在初始膀胱内治疗后疾病持续或复发的患者，但尚未被诊断出患有 MIBC。335根据 Hautmann 等人的一项回顾性研究 (LE 3)，与早期 RC 相比，前期 RC 与更高的 10 年癌症特异性生存率相关（分别为 79% 和 65%）。336术语“及时膀胱切除术”包括在高危患者中尝试保留膀胱的治疗不成功或不合适的两种情况。335因此，确定进展风险较高的患者不仅是完善及时 RC 适应症的关键，而且也是避免该人群过度治疗的关键，因为围手术期并发症、发病率、死亡率和长期生活质量是主要关注点与 RC。337 , 33已知本指南中讨论的几个风险因素与较高的复发率相关，更重要的是，与进展相关（参见第 3 节）。对于 HG 复发性 NMIBC，尽管有足够的 BCG 治疗，任何进一步保留膀胱的尝试都不理想，应尽可能提供早期 RC （强烈推荐）。此外，还应及时为患有新发高危疾病和本指南中讨论的其他高危特征的患者提供 RC （LE 3，强烈推荐），尤其是具有变异组织学（微乳头状、浆细胞样和肉瘤样）或以下风险因素的患者：广泛或深部 T1 浸润、多发/大肿瘤、CIS（膀胱和/或前列腺）、LVI、重新分期 TURBT 时的持续 T1 疾病和 pT1 复发(LE 4)。339应与患者共同做出决策，权衡不使用 RC 治疗的癌症进展风险与使用 RC 过度治疗的风险。 Catto 等人 (BRAVO) 最近的一项多中心试点可行性研究评估了招募高危 NMIBC 患者进行前期 RC 或 BCG 诱导 + 维持的可能性。340在 407 名筛选患者中，215 名符合条件，50 名最终在预设的 18 个月期间随机分配。出于这个原因，由于未能按最初计划在 18 个月内招募至少 60 名患者，因此停止了招募。尽管高龄（66% 的患者 > 70 岁）和吸烟史（75% 的患者），80% 的筛选患者被认为适合 RC 并被认为符合条件。各组之间的生活质量具有可比性。最后，这项研究表明，膀胱切除术组中 25% 的患者在最终标本病理学评估后为 pT0，这可能表明过度治疗。另一方面，尽管许多泌尿科医师认为 NMIBC 是一种非致命性疾病，但在该研究的最终样本中，RC 组中高达 10% 的患者患有 MIBC， 8. 随访
目前没有关于 NMIBC 不同阶段的具体监测协议的高水平证据。由于低风险患者的复发率和高风险患者的进展率很高，因此应认真监测 NMIBC，理想的随访包括根据个体风险调整策略(LE 3)。83 , 122一般建议是所有接受初始 TURBT 治疗的新诊断患者应在 3 个月时进行首次评估，包括排尿细胞学检查（低风险 NMIBC 患者不需要细胞学检查）和膀胱镜检查。TURBT 后前三个月评估的膀胱镜检查和病理结果与肿瘤学结果（复发和进展）相关，特别是对于高危患者。83 , 84 , 298此外，尿细胞学检查是监测高危患者的有用工具，其敏感性高达 70-90%。77 – 80对于 pTa 疾病，尿细胞学的敏感性为 47%，而对于 1 级和 2 级，报告的比率分别为 27% 和 54% (LE 3)。341 重要的是，如果在监测期间发现复发性疾病，应重新开始随访计划。长期随访研究表明，五年后复发率显着降低，尤其是 LG Ta 肿瘤。342 Mariappan 等人报告，在平均随访 19.4 年的 115 名 LG Ta 肿瘤患者中，与前 5 年监测（29.1%，p=0.009）相比，五年后的复发率显着降低（14.1%）。343因此，如果没有复发证据，低风险 NMIBC 患者可在 5 年后停止监测，而建议对中高风险疾病患者进行长期监测（LE 3，弱推荐）. PUNLMP 的复发率与 LG Ta 肿瘤相当，并且进展罕见。因此，这些患者的随访应与 LG 肿瘤类似（LE 3，弱推荐）。86 Millan-Rodriguez 等人的一项研究评估了 1529 名膀胱癌患者诊断后 UTUC 的发生率。总体而言，发病率为 2.6%，但因风险分层而异，从 1.6%（低风险）到 4.1%（高风险）。344对于肉眼血尿或尿细胞学检查阳性且膀胱镜检查显示正常膀胱的情况，建议进行上尿路成像（LE 3，弱推荐）。此外，基于人群的研究表明，患有 T1、多灶性和/或 HG 肿瘤的患者上消化道复发的风险高出 2.5 倍(LE 3)。345此外，侵入输尿管口壁内部分的 CIS/T1 肿瘤的存在会带来更高的 UTUC 风险（分别为 HR 6.85，p=0.005 和 HR 7.25，p=0.001）。346因此，高危 NMIBC 患者应每 1-2 年进行一次 CT 和静脉尿路造影（LE 3，弱推荐），而关于应继续上尿路监测多长时间的高级证据尚缺乏。 对于既往有 LG Ta 肿瘤且在监测膀胱镜检查中发现小的（<5 mm）复发性乳头状肿瘤的患者，局部麻醉下的电灼是 TURBT 的合适替代方法。与 TURBT 相比，它的复发率相似，但并发症发生率较低且成本较低。347 – 349在监测先前的低风险和选择的中度风险患者（ LE 3，弱推荐）时，可以考虑此程序。350 , 351 最近，有人提议对无症状、少数 (≤3) 和小的 (≤10 mm) 尿细胞学检查阴性且已知有 LG Ta 肿瘤病史的乳头状肿瘤进行主动监测。尽管在初步研究中被认为具有潜在的安全性，但仍需要进行额外的前瞻性研究来确定理想的候选者并为这种方法定义监测方案。352 根据现有文献，提出了风险分层监测计划（表 8）。 表 8 NMIBC 随访的风险分层时间表
(内部学习资料） |
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