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多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是妇科生殖内分泌领域的难题，其临床表现具有异质性，典型特征有月经稀发或闭经、不孕、肥胖、痤疮、黑棘皮症等，本病患者并发代谢综合征（metabolic syndrome， MS）、心血管疾病的风险高达70%。肥胖与MS密切相关，但并非所有肥胖者均受代谢异常的困扰，代谢健康型肥胖（metabolically healthy obese， MHO）已经成为近年来的研究热点之一。Zhou等进行的一项前瞻性队列研究表明，MHO人群患糖尿病、冠心病、呼吸系统疾病的风险较高，且近30%的MHO会在3～5年内发展为代谢异常型肥胖（metabolically unhealthy obesity， MUO）。本研究通过观察比较不同代谢状态和肥胖对PCOS患者性激素水平及中医体质、证型分布的影响，以期为本病的临床防治提供一定的参考。 PCOS的诊断符合《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》中的有关标准。月经稀发或闭经或不规则子宫出血是诊断的必需条件，另外再符合下列2项中的1项：①高雄激素临床表现或高雄激素血症；②超声下表现为卵巢多囊形态，即一侧或双侧卵巢内直径2～9mm的卵泡数≥12个/卵巢，和（或）卵巢体积≥10mL。此外，还须排除其他相关疾病：①可能引起高雄激素的疾病，如非经典型先天性肾上腺皮质增生、卵巢或肾上腺分泌雄激素的肿瘤、库欣病、药物性高雄激素血症；②其他引起排卵障碍的疾病，如功能性下丘脑性闭经、甲状腺疾病、高泌乳素血症、早发性卵巢功能不全。①近2个月内服用过激素类药物者；②近2个月内服用过可能影响糖脂代谢的药物者；③合并严重心、肺等器质性病变或全身系统疾病者；④合并精神疾病或认知障碍者。选取2011年1月至2021年6月黑龙江中医药大学附属第一医院妇科科研门诊临床科研信息一体化系统中资料信息完整可靠的PCOS患者，根据是否合并肥胖及MS分为4组：无MS但肥胖者定义为代谢健康肥胖组，患MS且肥胖者定义为代谢异常肥胖组，无MS的非肥胖者定义为代谢健康非肥胖组，患MS的非肥胖者定义为代谢异常非肥胖组。收集所有患者的一般资料及外在体征表现，包括年龄、初潮年龄、身高，并根据相关标准进行多毛评分（≥5分诊断为多毛症）、黑棘皮评分、痤疮评分及溢脂情况判定。所有患者均于清晨空腹采血，检测空腹葡萄糖（fasting plasma glucose， FPG）、空腹胰岛素（fasting insulin， FINS）、三酰甘油（triglyceride， TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein， HDL-C）等指标，并计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）（HOMA-IR＝FPG×FINS／22.5）、稳态模型β细胞分泌功能指数（HOMA-β）［HOMA-β＝20×FINS/（FPG－3.5）］、脂质蓄积指数（LAP）［LAP=（腰围－58）×TG］［10］及内脏脂肪指数（VAI）［VAI＝腰围／36.58＋（1.89×体质量指数）×（TG／0.81）×（1.52／HDL-C）］。于月经周期第3～5天或孕激素撤退出血第3～5天清晨空腹采血，检测卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）、血清黄体生成素（luteinizing hormone，LH）、雌二醇（estradiol，E2）、睾酮（testosterone，T）、雄烯二酮（androstenedione，AND）、硫酸脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone sulfate，DHEAS）、性激素结合球蛋白（sex hormone binding globulin， SHBG）水平，并据此计算LH／FSH比值及游离雄激素指数（FAI）。FAI＝T×100／SHBG。参照《中医体质分类与判定》评价标准对所有患者行中医体质判定，分为阴虚质、血瘀质、阳虚质、气郁质、痰湿质、气虚质、特禀质、平和质、湿热质9种。所有患者均参照相关文献中的辨证标准进行中医辨证分型，分为脾虚痰湿证、肾虚肝郁证、肾虚血瘀证和痰瘀互结证4种。将纳入患者的临床资料录入Excel表格中，采用SPSS 26.0软件进行统计学处理。计数资料采用频数和构成比描述，最小理论频数≥5时选用Pearson卡方检验，最小理论频数＜5但＞1时选用Yates校正卡方检验。计量资料若满足正态分布，则以 ±s表示，如具有方差齐性，多组数据比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD 法；计量资料若不满足正态分布，则以中位数（四分位数间距）［M（QR）］描述，多组比较采用Kruskal-Wallis 检验，组间两两比较采用Bonferroni法校正显著性水平。各组别判定与临床指标间的相关性分析采用无序多分类Logistic回归分析。检验水准为α＝0.05，以P＜0.05为差异有统计学意义。本研究共计纳入1 462例PCOS患者，其中代谢健康肥胖组304例，代谢异常肥胖组127例，代谢健康非肥胖组972例，代谢异常非肥胖组59例。由表1可知，代谢健康非肥胖组患者初潮年龄大于两肥胖组（代谢健康肥胖组、代谢异常肥胖组）（P＜0.05），溢脂率高于其他3组（P＜0.05）；两肥胖组患者的黑棘皮评分高于两非肥胖组（代谢健康非肥胖组、代谢异常非肥胖组）（P＜0.05）。表1 各组一般资料及外在体征比较（±s） 注：与代谢健康肥胖组比较，*P＜0.05；与代谢异常肥胖组比较，# P＜0.05；与代谢健康非肥胖组比较，△P＜0.05。代谢健康非肥胖组患者HOMA-IR、HOMA-β、LAP、VAI低于其他3组（P＜0.05），胰岛素抵抗（IR）发生率和血脂异常发生率高于其他3组（P＜0.05）。见表2。表2 胰岛素代谢及血脂代谢相关指标比较（±s） 注：HOMA⁃IR指胰岛素抵抗指数，IR指胰岛素抵抗，HOMA⁃β指稳态模型β细胞分泌功能指数，LAP指脂质蓄积指数，VAI指内脏脂肪指数。与代谢健康肥胖组比较，*P＜0.05；与代谢异常肥胖组比较，# P＜0.05；与代谢健康非肥胖组比较，△P＜0.05。代谢健康非肥胖组患者LH、DHEAS水平及LH/FSH值、LH/FSH＞2.5发生率高于两肥胖组（P＜0.05），SHBG水平高于其他3组（P＜0.05），FAI低于其他3组（P＜0.05）；代谢异常肥胖组高雄激素血症发生率低于两代谢健康组（代谢健康肥胖组、代谢健康非肥胖组）（P＜0.05）。见表3。 表3 各组性激素指标比较（±s） 注：FSH指卵泡刺激素，LH指黄体生成素，E2指雌二醇，T指睾酮，DHEAS指硫酸脱氢表雄酮，AND指雄烯二酮，SHBG指性激素结合球蛋白，FAI指游离雄激素指数。与代谢健康肥胖组比较，*P＜0.05；与代谢异常肥胖组比较，# P＜0.05；与代谢健康非肥胖组比较，△P＜0.05。 代谢健康肥胖组患者痰湿质97例（31.9%）、气虚质74例（24.3%），二者占比均高于其他7种体质，且二者间差异具有统计学意义（P＜0.05）。代谢异常肥胖组患者痰湿质44例（34.6%）、气虚质41例（32.3%），二者占比均高于其他7种体质（P＜0.05）。代谢健康非肥胖组患者痰湿质157例（16.2%）、气虚质177例（18.2%）、平和质154例（15.8%）、阳虚质135例（14.1%），四者占比均高于其他5种体质（P＜0.05）。代谢异常非肥胖组患者痰湿质12例（20.3%）、气虚质15例（25.4%），二者占比均高于气郁质、阴虚质与特禀质（P＜0.05）。见表4。表4 各组中医体质分布情况［例（%）］ 注：①②③④⑤⑥⑦⑧分别表示与气虚质、平和质、阳虚质、血瘀质、气郁质、湿热质、阴虚质、特禀质比较，P＜0.05。 代谢健康肥胖组患者脾虚痰湿证113例（37.2%），痰瘀互结证99例（32.6%），二者占比均高于其他2种证型（P＜0.05）。代谢异常肥胖组患者脾虚痰湿证47例（37.0%）、痰瘀互结证53例（41.7%），二者占比均高于其他2种证型（P＜0.05）。代谢健康非肥胖组患者肾虚肝郁证451例（46.4%），占比高于其他3种证型（P＜0.05）。代谢异常非肥胖组患者痰瘀互结证22例（37.3%），占比高于肾虚血瘀证（P＜0.05）。见表5。表5 各组中医证型分布情况［例（%）］ 注：①②③分别表示与肾虚肝郁证、痰瘀互结证、肾虚血瘀证比较，P＜0.05。 将以上各组间差异具有统计学意义的指标作为因子或协变量，以代谢健康非肥胖组为相对健康组设为参考类别，行无序多分类Logistic回归分析，结果如下。LAP及VAI显著影响代谢健康肥胖的发生，其中LAP呈正相关，其数值每增加1单位，代谢健康肥胖的发生率增加1.087倍；VAI呈负相关，其数值每增加1单位，代谢健康肥胖的发生率降低1.020（1/0.980）倍。LAP、VAI以及血脂异常显著影响代谢异常肥胖的发生，且均呈正相关，三者数值每增加1单位，代谢异常肥胖的发生率分别增加1.143倍、1.016倍、4.495倍。 LH/FSH、LAP、LH/FSH＞2.5以及血脂异常显著影响代谢异常非肥胖的发生，其中LAP、LH/FSH＞2.5、血脂异常呈正相关，三者数值每增加1单位，代谢异常非肥胖的发生率分别增加1.044倍、6.821倍、8.412倍；LH/FSH呈负相关，其数值每增加1单位，代谢异常非肥胖的发生率降低2.404（1/0.416）倍。见表6。 表6 Logistic回归分析 注：LAP指脂质蓄积指数，VAI指内脏脂肪指数，FSH指卵泡刺激素，LH指黄体生成素。 PCOS是一种生殖功能障碍与内分泌代谢异常并存的疾病，而MS是一种以腹型肥胖、糖代谢紊乱、血压升高以及血脂紊乱为特征的内分泌紊乱症候群，两种疾病间存在诸多相似的内分泌代谢特征。肥胖不仅是诱发MS的重要环节，还是导致PCOS患者出现内分泌代谢异常的关键原因。然而，部分肥胖PCOS患者虽然存在糖脂代谢异常，但并不符合MS的诊断标准，这类人群被称为代谢健康型肥胖PCOS患者，与之形成鲜明对比的为体质量处于正常范围，但已经符合MS诊断标准的代谢异常型非肥胖PCOS患者。本次研究共纳入1 462例PCOS患者，虽然代谢健康肥胖者仅占总样本的20.67%，代谢异常非肥胖者仅占4.04%，但这提示了PCOS群体中此两种表型的真实存在，具有一定的临床意义。体质概念包括了形与神两方面的内容，即所谓“形神俱备，乃成全体”。中医察“形”主要观察形体之肥瘦长短，皮肉之厚薄坚松，肤色之黑白苍嫩等，其中尤以肥瘦最具代表性。《内经》又据其形态特征将肥胖体质分为膏人、脂人和肉人。膏人相当于“腹型肥胖”，痰湿体质易引起此表现，故膏人和痰湿质者患MS的风险往往较高。此外，体质影响着病理过程中疾病发展的倾向性和某些疾病的证候类型。本研究中代谢健康肥胖组患者痰湿质、气虚质较多，且以脾虚痰湿证占比最高。一项对PCOS女性生活习惯的研究表明，该群体高热量、高脂肪及高碳水食物的摄入量明显高于对照女性。饮食不节，脾胃乃伤，脾气虚弱无力推动津液输布，聚而成痰。痰浊阻滞气机，脾胃升降失序，遂致运化机能久不得复，生化乏源，故后天之精不足，先天之精不充，初则为有形实邪壅至胞宫，久则为精亏血少冲任不充，乃成月经后期甚或闭经、不孕。我们在研究中发现，代谢健康肥胖组患者的腰围测量值已符合女性腹型肥胖诊断标准，该组患者实为亚健康的膏人。BMI是衡量成人是否肥胖的直接指标，与皮下脂肪和网膜脂肪的脂肪细胞体积呈正相关，常同腰围、腰臀比、腰高比一起用来分析体脂分布，但上述测量指标不能准确反映机体的脂肪蓄积情况。因此有学者提出了LAP和VAI的概念，二者综合了腰围、TG等因素，不仅能够反映机体脂肪分布情况，对MS也有更准确的预测作用，并且LAP的数值与糖尿病前期对象5年内转化为糖尿病的风险呈显著正相关。本研究中，LAP与代谢健康肥胖组表型的发生呈正相关，HOMA-IR以及HOMA-β的值虽然低于代谢异常肥胖组，但也高于“健康”的代谢健康非肥胖组。脂毒性是指过量的TG蓄积于内脏白色脂肪组织和非脂肪组织内，如肝脏、骨骼肌、胰岛β细胞。腹型肥胖是脂毒性的一种常见类型，IR常与腹型肥胖伴随出现。女性体内过量的雄激素可能促进脂肪细胞肥大、增生，损害脂肪细胞的内分泌功能，减少瘦素、脂联素等细胞因子的产生，进一步加剧脂毒性的作用以及胰岛细胞功能的损害，而胰岛素不仅参与机体糖代谢过程，也参与调节性激素代谢，能够促进卵巢内17α-羟基孕酮、AND以及T的合成，并能促进肾上腺分泌DHEAS。因此，PCOS患者常陷入高雄激素和糖脂代谢紊乱的恶性循环。正如本研究所示，代谢健康肥胖组IR的发生率高达30.6%，高雄激素血症的发生率为21.0%，血脂异常的发生率为18.5%。由此可见，尽管代谢健康伴肥胖的患者还未达到MS的诊断标准，但仍具有极高的风险进展为MS，并且更易出现PCOS相关并发症，需予以高度重视。相比于肥胖人群，体型标准的PCOS患者往往更易被忽视其出现糖脂代谢紊乱的风险。本研究纳入患者中，59例属代谢异常非肥胖患者，虽然样本量较小，但该组患者的HOMA-IR与HOMA-β均高于正常值，LAP和VAI亦高于“健康”的代谢健康非肥胖组；此外，本组FAI为4组中最高的，并且该表型的发生与血脂异常和LH/FSH＞2.5呈正相关。这提示代谢异常肥胖组患者性激素代谢紊乱和糖脂代谢异常的情况均较为严重，但本研究以肥胖为分组依据，故不能排除本组中超重人群对研究结果产生的影响。综上所述，体型和BMI可作为反映患者病情的参考指标，但不能作为划分病情严重程度的关键指标。临床中应全面评估PCOS患者的性激素代谢和糖脂代谢情况，为患者提供个性化治疗方案，这也符合中医“辨证论治”的诊疗思维。所有PCOS患者均应进行生活方式干预，以达“未病先防，已病防变”之效。 引用本文： 孙畅,潘紫萌,李婧等.不同代谢状态和肥胖对多囊卵巢综合征患者性激素水平及中医体质、证型分布的影响[J].上海中医药杂志,2022,56(01):28-33.
匡洪影，女，医学博士，博士研究生导师，三级教授，主任医师，第六批全国老中医药专家学术经验继承人，现任职于黑龙江中医药大学附属第一医院妇科二科，从事中西医结合防治多囊卵巢综合征临床与研究工作。参与编撰国家级规划教材、临床诊疗指南多项，同时主持国家自然科学基金、国家中医临床研究基地业务建设科研专项课题基金等国家级、省部级科研项目10余项，发表学术论文70余篇。获国家级发明专利一项，参与的《多囊卵巢综合征病证结合研究的示范和应用》项目获国家科技进步二等奖，主持的《小檗碱对胰岛素抵抗病理模型作用机制的研究》项目获黑龙江省科技进步二等奖、《小檗碱干预PCOS胰岛素信号通路关键分子作用机制的研究》项目获黑龙江省科学技术奖。曾任中国民族医药学会妇科专业委员会理事、世中联生殖医学专业委员会第一届理事会理事兼副秘书长，现担任中国中医药研究促进会妇产科与辅助生殖生育分会委员、中国中西医结合妇产科学会委员、黑龙江省医师协会加速康复外科专业委员会妇产科学组委员、黑龙江省妇幼保健与优生优育协会第一届妇科微创专业委员会委员、黑龙江省医学会妇科内分泌专科分会委员。
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