MIS现在认为是一种独特的疾病实体，被看作为浸润性间皮瘤的一种前驱病变。诊断需要组织学、免疫组化/分子、临床和影像学检查等多学科联系（表2）。MIS定义为单层相对温和的间皮细胞沿着胸膜表面生长，免疫组化不表达BAP1或MTAP或FISH检测CDKN2A纯合性缺失（图2）。大多数细胞为立方形，核仁不明显。偶见细胞形成单纯乳头状结构，但仍然被覆单层细胞。
图2 原位间皮瘤。(A)典型表现为非常温和的立方细胞沿着胸膜表面生长。(B)BAP1免疫组化显示核失表达。注意间质和炎细胞的核染色作为阳性内对照。
为了做出MIS诊断，必须缺乏浸润性间皮瘤。单层明显非典型的大的间皮细胞或由堆积的细胞组成的间皮增生沿胸膜表面生长或形成突出于胸膜表面的外生性乳头状结构更可能是伴随的浸润性间皮瘤的表面扩散而不是MIS。没有其他资料只有胸腔积液细胞学标本不能区分MIS与浸润性间皮瘤。后者的确定需要浸润性肿瘤的存在或缺乏等信息，这些可通过胸膜直接观察或者影像学结合胸膜活检获得。
大多数MIS病人表现为病因不明的反复胸腔积液。根据定义，通过影像学或直接检查胸膜必须没有肿瘤的证据。诊断除了临床和影像学信息外，还需要胸膜不同区域的多个取材（理想的为100-200m2）。
虽然在MIS活检诊断后12到92个月（平均60）发生进展已有报道，但MIS持续多长时间而不发展为浸润性间皮瘤还不清楚。
历史上，弥漫性间皮瘤的主要组织学类型是预后的主要组织学指征。众所周知具有肉瘤样和双相性肿瘤的病人比上皮样肿瘤病人预后明显差。近些年对具有预后意义的组织学因素的认识增加，这些组织学特征能提高上皮样弥漫性胸膜间皮瘤病人的危险分层和临床处理决策。虽然在2015分类中讨论了结构模式，但结构模式、细胞学特征和间质特征在2021分类中正式地纳入（表3，图3）。另外，上皮样弥漫性胸膜间皮瘤的核分级系统已被开发，其预后意义在多项研究中被证实。
EPD，扩展的胸膜切除术/剥除术；EPP，胸膜外肺叶切除术a这些细胞学特征虽然不具有预后意义，但重要的是要识别，以避免误诊为其他疾病
b见表4的核分级
1经许可转载自《世界卫生组织肿瘤分类》第5版；第5卷，胸膜和心包肿瘤，第193-226页，版权所有（2021）
2021 WHO分类也讨论了上皮样弥漫性胸膜间皮瘤的细胞学特征，这些特征虽然不具有预后意义但应该认识以避免误诊为其他疾病。这些细胞学特征包括蜕膜样、小细胞、透明细胞和印戒细胞特征。为了避免与小细胞癌混淆不鼓励使用“小细胞性间皮瘤”这个术语。 上皮样弥漫性间皮瘤中预后较好的组织学特征包括管状乳头状、梁状或腺瘤样结构特征、淋巴组织细胞样细胞学特征或存在黏液样间质（当主要时，定义为黏液样间质⩾50%肿瘤伴<50%实体结构）。黏液样间质罕见于间皮瘤内，特征为仅仅轻度非典型的上皮样肿瘤细胞漂浮在疏松黏液样间质的基质内。上皮样弥漫性间皮瘤的不良组织学特征包括微乳头结构、实体结构⩾50%肿瘤，横纹肌样或多形性细胞学特征或存在坏死。横纹肌样特征表现为肿瘤细胞具有胞质透明小滴，类似于横纹肌母细胞，但表达CK。具有横纹肌特征的间皮瘤应不表达myogenin，没有横纹肌肉瘤中的分子异常。 间皮瘤内多形性细胞学特征为肿瘤细胞具有明显的间变、奇异核和/或多核肿瘤巨细胞（图3）。在2015 WHO分类中，具有多形性特征的间皮瘤被归类为上皮样肿瘤，但在2021分类中，这些肿瘤根据共存的肿瘤细胞形态学而归类为上皮样、双相性或肉瘤样。
图3 上皮样弥漫性胸膜间皮瘤预后不良的组织学特征包括(A)实性结构，(B)多形性细胞学特征和(C)微乳头结构。伴移行细胞学特征(D)的胸膜间皮瘤现在归来为肉瘤样间皮瘤，因为移行细胞学特征比上皮样和双相性间皮瘤具有更差的预后。具有淋巴组织细胞样细胞学特征(E)的胸膜间皮瘤可能归类为上皮样或肉瘤样间皮瘤，淋巴组织细胞样细胞学特征的存在与其他肉瘤样间皮瘤的预后密切相关。上皮样间皮瘤⩾50%有丰富的黏液样间质且<50%实性成分(F)具有较好的预后。淋巴组织细胞样细胞学特征可能显示拟似淋巴瘤或淋巴上皮癌的形态学特征。淋巴组织细胞样特征表现为明显的由CD8阳性淋巴细胞组成的淋巴细胞浸润，掩盖了显示组织细胞样形态的多角形恶性间皮细胞。淋巴组织细胞样特征并不单纯代表上皮样间皮瘤内明显的淋巴样浸润。虽然具有淋巴组织细胞样形态学特征的间皮瘤以前归类为上皮样间皮瘤下，但在2021WHO分类中允许这些肿瘤根据肿瘤细胞形态学归类为上皮样、双相性或肉瘤样。具有移行细胞学特征的间皮瘤表现为肿瘤细胞细长而肥胖，有粘附性，形态学位于上皮样和肉瘤样之间，呈片状生长。在2021WHO分类中，具有移行结构的间皮瘤由于最近研究显示移行特征的存在与较差的预后有关而现在归类为肉瘤样。因此，在上皮样肿瘤中如果见到移行特征，该肿瘤可能根据标本类型和移行特征的百分比而归类为双相性间皮瘤（见下文报告的术语和标准）。由于大多数肉瘤样间皮瘤病人有非常差的预后，在这些肿瘤中有较少的组织学特征具有预后意义。然而，伴有淋巴组织细胞样细胞学特征的肉瘤样间皮瘤已经显示有较好的预后。
