重度溃结合并罕见肠外表现患者，看新型生物制剂如何实现双重获益！

医学界消化肝病频道 2022-03-04 19:30

*仅供医学专业人士阅读参考

由于维得利珠单抗是肠道选择性生物制剂，在不排除机会性感染的炎症性肠病中应用，具有一定的优势，长期使用维持缓解效果较好。

近年来我国已有数种生物制剂获批应用于炎症性肠病（IBD）的治疗，包括系统性生物制剂如英夫利西单抗，以及肠道选择性生物制剂维得利珠单抗，由于生物制剂治疗后黏膜愈合疗效更为确切，与糖皮质激素及免疫抑制剂相比，不良反应相对少，得到了业内人士的广泛认可。

随着生物制剂使用经验的增多，对不同的IBD患者该如何选择生物制剂的种类，也得到了临床医生的更多关注，引发了广泛思考。北京大学人民医院陈宁教授及樊帆医生分享了一例较为复杂的重度溃疡性结肠炎（UC）患者，合并腹腔淋巴结肿大坏死，以及肝肾多发病灶，考虑为UC罕见肠外表现-无菌性脓肿，应用维得利珠诱导缓解及维持治疗，获得了理想的效果，达到了长期临床缓解和黏膜愈合的同时，无菌性脓肿也获得了缓解。

作者简介

樊帆

• 北京大学临床医学（八年制）博士

• 北京大学人民医院消化内科专科医师

病例

患者女，34岁，主诉：反复便血伴腹痛3年，间断加重。

现病史

▌ 2017年初-2019年底，发作性便血、腹痛，间断加重，排便最多可达5-6次/天，肠道症状发作时可伴随发热。外院肠镜提示“UC”。先后使用柳氮磺胺吡啶1g tid，美沙拉嗪肠溶片1g tid，美沙拉嗪灌肠/栓剂，规律用药症状可缓解，服药不规律、劳累、天气变化、饮食不当可出现症状复发。症状发作逐渐频繁。2019年12月，症状再次加重，伴双侧指间关节、腰背部疼痛来诊。

入院评估

患者于2019年12月入院诊治，完善评估，结果如下：

▌ 体格检查：体温37.3℃，贫血貌，左下腹、左上腹、中上腹压痛，轻微反跳痛。

▌ 实验室检查：WBC 17×10⁹/L，NE 81.7%，CRP 135mg/L，ESR 51mm/h，HGB 96g/L，ALB 25.5g/L。病原学检查未见明显阳性结果。

▌ 影像学检查：结肠、直肠肠壁增厚水肿，以降结肠、乙状结肠、直肠为著。肠系膜血管增多。

▌ 患者一般情况稍差，腹胀较明显，在灌肠准备后行直乙结肠镜检查：进镜至30cm乙状结肠，所见大肠黏膜弥漫性水肿、糜烂，血管纹理消失（图1）。

图1.我院第一次结肠镜检查结果

诊疗经过

▌ 2019年12月6日开始甲强龙60mg静滴，腹痛症状、排便及便血次数、炎症指标改善。治疗2周后复查肠镜较前明显缓解（图2）。

图2.糖皮质激素治疗2周后结肠镜检查

▌ 2019年12月-2020年7月，过渡到口服泼尼松，同时美沙拉嗪口服及栓剂治疗，因患者门诊随诊不规律，期间间断出现一过性发热、便血及指间关节疼痛发作，自行将激素加量及抗生素治疗可缓解。患者激素减量速度缓慢，至2020年7月完全停用激素。

▌ 2020年8月，再次出现发热及腹部症状加重，Tmax 38.9℃，排便3-4次/天，WBC、NE、CRP、ESR升高，先后予抗生素抗感染治疗，体温恢复正常，但仍便血腹泻，伴指间关节疼痛及腰背部疼痛。

▌ 2020年8月再次入院完善检查，WBC 14.6×10⁹/L，NE 79.3%，HGB 97g/L，ESR：70mm/h，CRP：80.6mg/L，粪便病原学检查未见异常。腹部CT及MR提示腹腔肿大淋巴结伴中央液化坏死，肝脏肾脏新发片状异常强化灶（图3）。肠镜：直肠及乙状结肠散在斑片状充血发红，点状糜烂。降结肠至横结肠近肝曲可见黏膜弥漫充血水肿，散在片状溃疡及糜烂，Mayo评分3分（图4）。

图3.腹部影像学（左：增强CT，右：增强核磁）：腹腔肿大淋巴结伴中央液化坏死（黄色箭头），肝脏肾脏新发片状异常强化灶（红色箭头）

图4.2020.8病情复发，肠镜提示病情活动，局部Mayo评分3分

▌ 鉴于患者出现高热及腹腔淋巴结肿大坏死，为排除不典型淋巴瘤，完善PET-CT未见恶性病变征象，TSPOT.TB、PPD阴性，胸部CT未见异常。超声胃镜及EUS-FNA穿刺，于胰腺前方见2cm大小淋巴结伴中央液性暗区，穿刺抽取黄白色脓性液体（图5），送检液基细胞学见坏死背景中可见大量退变中性粒细胞，少量红细胞、淋巴细胞及组织细胞，穿刺液培养阴性，穿刺液送检宏基因组二代测序未查见病原菌。经多学科会诊，考虑淋巴结表现为无菌性脓肿可能性大，肝肾病灶表现不典型，影像科认为不排除真菌感染，但患者真菌相关检测（血培养、G实验、GM实验）均阴性。

图5.超声内镜及FNA：胰腺前方肿大淋巴结伴中央液性暗区，穿刺抽取黄白色脓性液体

▌ 2020年12月开始规律使用维得利珠单抗（VDZ）治疗，患者腹痛、便血症状好转，炎症指标回降正常水平，同时指间关节及腰背部疼痛缓解。2021年4月（应用VDZ 22周）复查肠镜显示达到黏膜愈合，Mayo评分0分（图6），影像学提示肝肾异常信号病灶及腹腔淋巴结肿大较前明显好转（图7）。随访至今1年，排便正常，未再出现关节疼痛。

图6.维得利珠治疗4个月后复查肠镜，达到黏膜愈合

图7.治疗前后腹部影像学MRI（A,C）及CT（B,D）对比，肝肾异常信号病灶（绿色箭头）及腹腔淋巴结肿大（黄色箭头）较前明显好转。A,B为治疗前，B,D为VDZ治疗后

案例总结

在本案例中，患者经过美沙拉嗪治疗难以控制病情，升级使用糖皮质激素治疗，但在维持治疗逐步减量中反复出现发热及肠道炎症活动，结合患者入院评估提示肠道溃疡活动同时伴有腹腔多发淋巴结肿大伴液化坏死、肝脏肾脏新发异常病灶等情况，考虑患者UC活动但不除外伴随机会性感染、结核感染、淋巴增殖性疾病或肿瘤。因此在选择治疗方案时需充分考虑避免可能出现的感染加重等副作用，维得利珠单抗成为当时最适合患者的方案。经过治疗，患者肠道症状及腹腔淋巴结、肝肾病灶均出现明显好转，复查肠镜提示炎症缓解、黏膜愈合，回溯整个案例，考虑淋巴结及肝肾病变为UC肠外表现。本案例中显示了维得利珠单抗在治疗不排除机会性感染等情况的UC患者具有优势，同时也提示，虽然其作用机制为肠道选择性，但其对肠外表现仍可能有治疗作用。

专家简介

陈 宁

• 北京大学人民医院消化内科副主任、主任医师，北京大学副教授，博士生导师

• 北京大学人民医院免疫介导消化疾病中心副主任

• 中华医学会消化分会青年委员，中华医学会消化分会炎症性肠病学组委员，中华医学会消化病学分会疑难重症协作组秘书，北京医学会消化分会委员，北京医学会消化分会第一届青委会副主主任委员，北京医学会肠道微生态及幽门螺杆菌分会委员，北京健康教育协会慢性病管理专业委员会常委，中国医师学会消化医师分会结直肠学组委员，中国中西医结合肠道联盟常务理事

• Gut中文版胃肠专刊青年编委。Inflammatory bowel disease、中华医学杂志英文版、中华医学杂志等杂志审稿专家

点评专家

随着对生物制剂认知及使用经验的增加，在UC治疗中的地位有所提升，来自2019年美国胃肠病学会（ACG）及2020美国胃肠病协会（AGA）的UC指南[1,2]，打破传统“升阶梯”治疗的观念，提出中重度UC患者，可平行选择生物制剂或激素；激素依赖患者应尽早使用生物制剂。但面对众多种类的生物制剂，如何个体化选择生物制剂的使用，仍然是目前临床上未能解决的问题。

已有研究提示VDZ对中重度UC具有确定疗效，GEMINI 1研究中VDZ 52周相比安慰剂显著提高临床应答率（41.8%）、临床缓解率（41.8%）和黏膜愈合率（51.6%）[3]。治疗IBD的生物制剂第一项“头对头”比较的临床研究（VARSITY）[4]显示,中重度活动性UC患者接受VDZ治疗52周的临床缓解率（31.%vs 22.5%，P=0.006）和黏膜愈合率（39.%vs 27.7%，P＜0.001）、持久临床缓解率（18.3%vs11.9%，P＜0.05）和组织学缓解率（37.6%vs 19.9%，P＜0.05）均显著高于阿达木单抗。一项网络Meta分析纳入了维得利珠单抗、阿达木单抗、英夫利西单抗、戈利木单抗、乌司奴单抗和托法替布用于治疗中重度UC患者的19项随机对照研究显示[5]，与其他生物制剂和托法替布相比，维得利珠单抗更好地平衡了获益和风险，治疗UC具有更高的净临床获益[6]。此外，VDZ安全性的优势获得了较为广泛的认可，长达5年的VDZ安全性特征汇总显示，VDZ暴露调整后的不良事件（AEs）和严重不良事件（SAEs）发生率比安慰剂组更低[7]，尤其是针对IBD治疗中最为担心的感染风险，应用VDZ后发生任何感染或严重感染的风险未高于安慰剂组（63.5·100患者年^-1 vs 82.9·100患者年^-1），严重感染（如艰难梭菌感染、脓毒症和结核分支杆菌感染）不常见，发生率＜0.6%[7]。美国VICTORY联盟的真实世界研究亦显示，接受VDZ治疗的IBD患者与抗TNF-α单药治疗者相比，发生严重感染和SAE的比率更低[8]。

本例患者为诊断明确的中重度UC，激素有效，但在治疗过程中发生了激素依赖，应考虑尽早应用生物制剂治疗。但由于患者个人问题激素减量不规律，激素应用时间长达7个月，在此基础上再发UC活动，以及淋巴结肿大坏死及肝肾多发病灶，淋巴结穿刺液检测虽排除了常见病原菌，但鉴于肝肾病灶仍不能彻底排除潜在感染风险，在针对进一步UC病情控制药物的选择方面，升级治疗仍存在较大的诱发感染风险。因此我们选用了更为安全的肠道选择性生物制剂VDZ，以求最大程度避免诱发全身机会性感染的可能。经1年随访观察，本例患者VDZ使用后6周达到了临床缓解，22周达到黏膜愈合，同时腹腔淋巴结及肝肾病灶也获得了同步缓解，进一步验证了腹腔淋巴结为无菌性脓肿这一罕见UC肠外表现。

无菌性脓肿（AA）是一种罕见而严重的肠外脓肿，有多篇个案报道认为其为IBD特殊的肠外表现[9,10]，CD较UC更为常见，可累及脾脏、肝脏、淋巴结、肾脏，乃至肌肉、胰腺、鼻中隔以及大脑，其中以脾脏受累最为常见，经常与其他肠外表现并存，如关节炎、肌痛、口腔阿弗他溃疡等。AA病理特征为深部组织的中性粒细胞浸润，类似于坏疽性脓皮病病理[11]。合并IBD的无菌性脓肿有以下特征[12]：（1）深部脓肿伴中性粒细胞特征；（2）细菌、真菌和培养物的阴性血清学试验（3）广谱抗生素（包括抗结核）治疗无效；（4）皮质类固醇的临床快速改善加或不加免疫抑制剂治疗及脓肿消退的放射学证据。有学者[11]统计了1994年至2020年MEDLINE报道的43例IBD相关AA患者，其中超过一半（23例）患者在诊断AA时IBD处于非活动期，IBD并发AA的机制尚不清楚。既往报道中糖皮质激素是最常见的治疗IBD相关AA的药物，其他报道有效的治疗方案包括硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤、英夫利西单抗、阿达木单抗、切开引流[12]。

本例患者采用VDZ治疗UC同时，腹腔淋巴结无菌性脓肿和关节疼痛获得缓解，肝肾多发病灶亦缓解。既往未见VDZ治疗IBD相关无菌性脓肿的报道，从作用机制上分析，VDZ是肠道选择性生物制剂，对肠外表现疗效欠佳，甚至有个案认为VDZ治疗过程中可能会新出现肠外表现[13]，然而亦有研究发现VDZ减少新发/恶化的关节痛/关节炎的肠外表现[14]，可能与肠道炎症得到抑制后，由肠道“渗漏”到全身系统的炎症也有所减少有关[15]，因此关于VDZ作为肠道选择性的药物是否能够对IBD肠外表现产生正向或负向影响，尚需要更多研究进一步观察。

总之，本案例提示，维得利珠单抗对激素依赖的中重度UC患者具有诱导和维持临床缓解、达到黏膜愈合作用，同时由于其肠道选择性的特征，对不排除合并机会性感染的活动期IBD具有一定优势，对肠外表现亦存在一定疗效，无菌性脓肿作为一种罕见的IBD肠外表现值得关注。

参考文献：

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