非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是目前最常见慢性肝脏疾病，属于代谢紊乱在肝脏中的一种体现，表现为肝脏中脂肪的异常堆积，与肥胖、糖尿病前期、糖尿病密切相关。有研究数据显示，NAFLD 影响着全球约 25% 的人口，且发病率呈快速增长趋势。NASH（非酒精性脂肪性肝炎）为 NAFLD 的其中一种形式，除肝脏内的脂肪异常堆积外，NASH 患者的肝脏还将出现炎症和损伤，进而导致肝脏形成纤维化 / 瘢痕、肝硬化、肝癌等危及生命的情况，被认为是最严重的脂肪肝类型。需要强调的是，预计有 1/3 的 NAFLD 会进展为 NASH，而 NASH 前期症状并不明显，导致患者发现患有 NASH 时多已进入晚期。针对 NASH 晚期的治疗，目前尚无药物获批上市，肝移植可能是患者的唯一选择。因此，NASH 也成为临床中进行肝移植的最常见原因之一。并且，在肥胖和 2 型糖尿病流行发展的大趋势下，未来 NASH 的发病率仍将持续升高。据全球肝脏研究所（Global Liver Institute）数据显示，预计到 2030 年，全球将有 3.57 亿人的生活受到 NASH 的影响。其实，自 19 世纪开始 NASH 已作为一种来源不明的模糊疾病被少数病理学家关注，发展至今，临床上对于该疾病的研究已有 200 多年的历史。但直到 1980 年，NASH 才开始作为一个医学词汇出现。也就是说，在那之前 NASH 是被大多数临床医生所忽略的。在近 40 年中，NASH 愈加引起科学界以及产业界的关注和重视。2022 年 2 月，一家开发内源性代谢调节剂（Endogenous Metabolic Modulators，EMM）以治疗复杂疾病的临床阶段生物技术公司 Axcella Therapeutics（NASDAQ: AXLA，以下简称 “Axcella”）宣布，FDA 已授予其新型多靶向口服 EMM 候选药物 LIVRQNac（亦称为 AXA1125）快速通道认定（Fast Track Designation, FTD） ，用于治疗伴有纤维化的 NASH。这意味着，LIVRQNac 将有望成为 NASH 患者治疗的新选择。多靶点调节代谢，或可实现 “1+1>2” 的效果EMM 涵盖广泛的分子家族，包括氨基酸以及相关的代谢物和前体，具有不同的生物功能，通常作为人体全身代谢途径的主要调节剂，几十年来一直被用来探索治疗复杂因素导致疾病的潜在治疗方法。Axcella 认为，利用 EMM 多目标的干预措施可能对治疗 NASH 等具有异质性、由多因素发病机制引发的复杂代谢疾病更为有效。对于由代谢紊乱引起的 NASH，对代谢过程进行调节是最为直接的治疗思路，也是目前研究人员开发 NASH 治疗药物的主要途径。据 Axcella 介绍，其开发的 LIVRQNac 由亮氨酸（Leu）、异亮氨酸（L-isoleucine）、缬氨酸（Valine）、精氨酸（Arginine）、谷氨酰胺（Glutamine ）5 种氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸可统称为 “支链氨基酸”）以及一种氨基酸衍生物 N - 乙酰 - L - 半胱氨酸 (Nac) 组成，且通过实验发现，LIVRQNac 可影响 NASH 的代谢失调、炎症、纤维化这三个病理生物学相关途径并发挥互补的作用。图｜LIVRQNac 工作机制（来源：Axcella）具体而言，NASH 患者的代谢紊乱、肝脏炎症以及纤维化问题表现分别为：无法正常代谢脂肪酸和碳水化合物导致肝脏内出现有毒脂质以及胰岛素抵抗增加；肝脏炎症导致肝脏细胞压力、损伤以及死亡；肝脏中星状细胞激活导致胶原蛋白积累，致使组织的增厚和瘢痕，即称为纤维化。指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用效率的下降，机体代偿性的分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症，以维持血糖的稳定。普遍存在多种代谢相关疾病中，主要表现为机体胰岛素敏感性下降。总体上，面对上述问题， LIVRQNac 针对 AMPK、PPARα 等靶点，分别采用不同的氨基酸组合进行调节。其中，胰岛素抵抗为 NASH 疾病发展过程中的重要危险因素。在改善新陈代谢的过程中，LIVRQNac 中的支链氨基酸可以促进肝脏对葡萄糖的摄取，增加胰岛素的敏感性、激活 PPARα 和 AMPK 促进脂肪酸氧化和脂肪分解；精氨酸可以起到防止肝细胞损伤的作用；在炎症调节方面，LIVRQNac 中的谷氨酰胺和精氨酸可在提高肠道黏膜和肠道上皮细胞紧密连接完整性方面发挥作用，减少细胞内毒素的转移；Nac 可促进合成帮助维持正常免疫功能的 GSH ，减少炎症发展途径；同样的，促进 GSH 的合成也可以在改善纤维化方面发挥作用，减少 ROS、转生长因子等促进肝脏纤维化。Axcella 开展的临床前研究显示，在与健康成人血浆浓度相匹配的 MEM 培养基和 DMEM 培养基中，使用 LIVRQNac 可对 NASH 细胞模型新陈代谢、炎症、纤维化的关键标志物有所改善：实验过程中，LIVRQNac 全程同时影响着 NASH 的三个核心病理生物学变化。此外，他们强调道，“据观察，LIVRQNac 组成成分中的单个氨基酸也可以对 NASH 疾病模型中对应的特定表型产生影响，但组合而成的 LIVRQNac 对代谢、炎症、纤维化的整体影响效果更好，这突出了特异性、有效的多靶点氨基酸组合物治疗 NASH 的潜力。”Flagship 孵化，从氨基酸到 EMM 组合疗法Axcella 创立于 2009 年，由著名生物医疗风投机构 Flagship Pioneering 孵化而来。此前，该公司名为 Pronutria Biosciences，专注于通过氨基酸疗法调节人体细胞稳态，2016 年更名为 Axcella，转而致力于结合生物学、药理学的深入理解和机器学习技术，开发多靶点 EMM 组合物从根本上影响和调节机体新陈代谢过程，解决一系列复杂的代谢相关疾病。目前，Axcella 集合了在行业内摸爬滚打多年的领导团队。其中，拥有 30 多年商业化经验的诺华美国肿瘤学部门前执行副总裁 Bill Hinshaw 于 2018 年 5 月开始担任 Axcella 总裁兼首席执行官，Bill Hinshaw 在诺华工作时间长达 15 年，曾领导 多个项目的推进，包括 10 余个产品的上市、GSK 肿瘤学产品整合等。在刚刚过去的 2021 年，Axcella 团队迎来 20 余年研发、临床经验的行业老兵 Alison Schecter 博士的加入，担任研发总监一职，加入该公司前，Alison Schecter 博士曾任 Selecta Biosciences 首席医疗官、Sanofi-Genzyme 罕见病全球项目负责人。Axcella 官网介绍，为发现更多疾病调控靶点和氨基酸药物组合，公司结合团队对新陈代谢知识的积累、专有的临床前试验模型、机器学习能力以及高级分析和扩展的数据支撑，开发了 3D（Data、Design、Develop）设计平台。基于这一平台，Axcella 发现了 EMM 组合约 75 种潜在的应用，包括 NASH、肝性脑病、长期的 COVID 等，目前的主要候选产品包括 AXA1665 和 AXA 1125。据其官网介绍，Axcella 于 2021 年上半年启动了使用 LIVRQNac 治疗 NASH 的 2b 期临床试验 EMMPACT℠，该试验将主要评估 LIVRQNac 与安慰剂相比的安全性和耐受性，并确定该组合物是否能够减少 NASH 患者的肝损伤情况。这一试验计划在全球 70 余个中心进行临床研究，将约 270 名 NASH 患者平均分为 3 组，分别对 3 组患者进行 45.2g、67.8g 的 LIVRQNac 或者安慰剂治疗。该公司提到，其 3D 平台的支持下，Axcella 主要候选产品从概念确定到目前所处的临床 II 期研究用了 4 年时间，相比传统的药物开发时间缩短一半。“未来 10-15 年将有 10 余种 NASH 药物获批”前文提到，对于 NASH 这一发病率高、临床痛点明显、机制复杂、影响因素多样的疾病，目前尚无特异性治疗药物获批上市。因此，NASH 治疗药物的开发成为各大药厂的必争之地，而 NASH 的新药研发失败现象似如 “家常便饭”。目前，针对 NASH 治疗的潜在靶点较多，包括调节脂质 / 葡萄糖代谢、炎症、纤维化过程中具有关键作用的法尼酯 X 受体（Farnesoid X receptor, FXR）激动剂，具有调节代谢、炎症、纤维化功能的核激活受体 PPARs（peroxisome proliferators-activated receptors），具有减少肝脏脂肪变性、改善胰岛素敏感性和血脂异常的乙酰辅酶 A 羟化酶（ACC）抑制剂等。目前国际上辉瑞、诺华、礼来、BMS、诺和诺德、吉利德、Intercept Pharmaceuticals，国内歌礼制药（1672.HK）、上海拓臻生物科技有限公司、众生药业（SHE: 002317）、深圳君圣泰生物技术有限公司、微芯生物（SHA: 688321）、派格生物医药（苏州）有限公司都在积极探索 NASH 的治疗药物。其中，Intercept 的 FXR 药物 Ocaliva 已被 FDA 批准用于治疗另一种肝脏疾病 —— 原发性胆汁性胆管炎，其 NASH 适应症已完成临床 III 期试验，曾被认为有望成为 NASH 领域首个获批药物，2020 年，FDA 拒绝了 Ocaliva 用于治疗 NASH 的上市申请。其实，对于 NASH 治疗药物的开发和临床试验屡受挫折的情况，疾病发病机制复杂是一方面，疾病早期不易察觉且进展慢亦为临床研究带来诸多困难。欧洲领先的生命科学风险投资公司 Forbion 普通合伙人 Marco Boorsma 表示，NASH 治疗药物的开发需要的只是更多时间，现在所看到的试验失败可以视为早期开发中学习和探索的过程，未来将通过改进发现有效的治疗药物。“我认为，在未来 10-15 年，市场上可能会有 10 种或者 15 种不同作用机制的 NASH 药物出现。”- https://gut./content/70/8/1570
- https://www./articles/s41598-021-88913-1
- https://mp.weixin.qq.com/s/rRMUUScu0jBN1ndaseCHRw
- https://www./in-depth/nash-treatment/
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