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司南说检验，说真实的故事，讲最真实的知识！ 肿瘤标志物 肿瘤标志物(tumor markers，TM)是指在肿瘤发生和增殖过程中，由肿瘤细胞本身合成、释放，或由机体对肿瘤细胞反应而产生的标志肿瘤存在和生长的一类物质。主要包括蛋白质、激素、酶、多胺、癌基因产物等。这些物质在正常成人中不存在或者是在癌症患者中出现的水平显著高于正常人。大多数肿瘤标志物可以用免疫学的技术进行检测。 理想的肿瘤标志物要满足以下特征：必须由恶性肿瘤细胞产生，并可在血液、组织液、分泌液或肿瘤组织中检测到；在正常组织或良性肿瘤含量较低；某一肿瘤的肿瘤标志物能在罹患该肿瘤的大多数患者中检测出来；临床上尚无明确肿瘤诊断之前就能检出；肿瘤标志物的量能反映肿瘤的大小；在一定程度上能有助于预估治疗效果、预测肿瘤的复发和转移。 关于肿瘤标志物需要说明：现在实验室常规检查的肿瘤标志物都不是肿瘤细胞所特有的标志性物质，其灵敏度和特异性都不是100%，所以只能用于筛查实验发挥其重要的提示意义，但是目前肿瘤标志物检测是早期发现无症状微灶肿瘤的唯一途径。因为不是肿瘤细胞特异的标志物，所以肿瘤标志物检测呈阳性不一定就是肿瘤（肿瘤标志的检测中引起假阳性的因素很多，比如某些良性疾病、某些生理变化(如妊娠和月经)以及红斑狼疮、肾小球肾炎等自身免疫性疾病，肿瘤标志物多呈阳性反应），阴性也不一定就能排除肿瘤（产生肿瘤标志的肿瘤细胞数目少；细胞或细胞表面被封闭；机体体液中一些抗体与肿瘤标志形成免疫复合物；肿瘤组织本身血液循环差，其产生的肿瘤标志物不能分泌到外周血中）。所有对于肿瘤标志物的意义需要联合或者综合其他方法共同去确认。 那么什么样的人需要筛查肿瘤标志物呢？目前建议40岁以上健康人群；身体出现了“癌症信号”者；严重污染厂矿企业的从业者；长期接触致癌物质人群；癌症高发区或有癌症家族史的人群需要定期筛查肿瘤标志物。
8.1.胚胎抗原类肿瘤标志物 8.1.1甲胎蛋白（AFP） 8.1.1.1AFP简介 AFP是胚胎发育中由卵黄囊和肝脏产生的最主要的血浆蛋白。出生后其在血浆中的含量迅速下降，通常在8-12个月后达到正常成人水平。通过母血或羊水测定孕妇的AFP含量，用于排查筛选异常发育。甲胎蛋白具有很多重要的生理功能，包括运输功能、作为生长调节因子的双向调节功能、免疫抑制、T淋巴细胞诱导凋亡等。 8.1.1.2AFP常见临床意义和注意事项 AFP是诊断原发性肝癌最敏感、最特异的治疗（2020年中国临床肿瘤协会CSCO肝癌诊疗指南推荐甲胎蛋白升高诊断肝癌的标准为：AFP≥400ng/ml且排除慢性或活动性肝炎、肝硬化、睾丸或卵巢胚胎源性肿瘤及妊娠等，高度怀疑肝癌）。 AFP显著增高一般提示原发性肝癌，但阴性不能排除原发性肝癌。AFP在一些疾病中表达升高，包括脐疝、神经管畸形、卵黄囊瘤和共济失调毛细血管扩张症等。在生殖腺胚胎癌、非精原细胞瘤、妊娠等也可导致AFP的升高。需结合AFP升高水平、动态变化、B超等检查明确诊断。值得注意的是，约30%的肝癌患者AFP水平正常，诊断肝癌时应检测甲胎蛋白异质体、异常凝血酶原等。 8.1.1.3AFP在肝癌患者诊治过程中的作用 AFP不仅在肝癌的诊断中起到重要的作用，其在肝癌诊治的全过程中都有重要的作用。 8.1.1.3.1判断肝癌的恶性程度：在慢性HBV感染相关的原发性肝癌患者中，术前AFP水平较低的患者往往有较高的生存率。而AFP的一个亚型AFP-L3（依据与小扁豆凝集素LCA的亲和力，AFP被分为三种类型：AFP-L1、AFP-L2和AFP-L3。其体内的来源也存在差异，其中AFP-L1主要出现在良性的肝脏疾病中如慢性肝炎和肝硬化，AFP-L3只能由癌变的肝细胞产生。AFP-L3%就是总甲胎蛋白中AFP-L3异质体所占的比例）与肝癌的一些病理学特征也密切相关，小肝癌患者中AFP-L3%的升高提示癌细胞是低分化、多发的、恶性程度也高，而且AFP-L3%越高的患者肿瘤发展越快，预后就越差。 8.1.1.3.2评价手术治疗效果：在《2020版CSCO原发性肝癌诊疗指南》中提到，对于手术治疗的患者来说，大部分患者的AFP会在术后两个月内恢复正常，如果AFP下降速度过慢，那就需要考虑手术是否失败。此外，患者经切除、栓塞、消融甚至肝移植治疗后，需要定期检测AFP和AFP-L3（如果术后AFP-L3%阳性或变化不明显，AFP阳性，提示手术不彻底，可能还存在切缘残瘤、血管癌栓、卫星结节或肝外转移等。若术后AFP-L3%阴性，AFP阳性，提示手术彻底，余肝上存在肝炎或肝硬化。术后AFP-L3%和AFP均阴性，提示手术成功）。 8.1.1.3.3术后预测复发：术后AFP-L3%> 5%的肝癌患者的复发率也要高于AFP-L3%< 5％的患者。 8.1.1.3.4指导临床用药：在2019年，FDA已批准雷莫芦单抗用于经索拉非尼治疗后且甲胎蛋白≥400 ng/mL的肝细胞癌患者，这也是FDA批准的首个生物标志物驱动的肝癌疗法。 8.1.1.3.5判断预后：肿瘤预后的判断不是一个指标可以判断得了的，需要综合几个甚至是综合其他科室的项目共同判断。对于原发性肝癌是预后判断可以用AFP/TTV比值（AFP的单位是ng/ml，TTV肿瘤总体大小，单位是cm³，比值＜2提示复发几率低）、DCP（异常凝血酶原）以及液体活检（ctDNA、CTC和外泌体）等项目进行综合判断。 8.1.1.4关于甲胎蛋白诊断值400ng/mL的说明 为什么要求甲胎蛋白≥400 ng/mL呢，因为研究人员在实验中发现，对于在AFP＜400 ng/mL的患者，雷莫芦单抗实验组和对照组的中位总生存期无明显区别；在AFP≥400ng/mL的患者中，雷莫芦单抗实验组和对照组的比较，中位总生存期分别为7.8月和4.2月，效果显著。基于上述实验结果，研究人员发现患者AFP水平对雷莫芦单抗治疗效果的影响极大，AFP≥400 ng/mL的患者更有可能在雷莫芦单抗的治疗中获益。 8.1.2癌胚抗原（CEA） 癌胚抗原最初发现于结肠癌及胎儿肠组织中，故名癌胚抗原，是一种广谱肿瘤标志物，在胚胎性肿瘤、结肠、胃、肺、乳腺等肿瘤中可异常升高。其主要用于肿瘤的治疗及随访，能对判断预后、疗效观察、评估复发提供重要依据。 CEA临床意义：①常见于大肠癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、甲状腺癌等，但吸烟、妊娠期和心血管疾病、糖尿病、非特异性结肠炎等疾病，15-53%的病人会增高。此外，血清CEA的水平与大肠癌的分期有明确关系，越晚期CEA值越高。总之CEA在腺癌中增高的明显。②97%的健康成年人血清CEA水平在2.5ng/mL以下，原发性结肠癌患者CEA增高占45-80%，其他常见肿瘤如胰腺癌、胆管癌、胃癌、食道癌、肺癌、乳腺癌等一般在50-70%。③良性肿瘤、炎症和退行性疾病如结肠息肉、溃疡性结肠炎、胰腺炎和酒精性肝硬化等CEA也有部分升高，但远远低于恶性肿瘤，一般小于20μg/L，当其大于20Uμg/L时提示消化道肿瘤。当肿瘤晚期时，由于肿瘤负荷较重，也会出现CEA增高的现象。 8.2蛋白类肿瘤标志物 8.2.1细胞角蛋白(CYFRA21-1) CYFRA21-1是细胞角蛋白19的可溶性片段。细胞角蛋白（cytokeratins）是形成上皮细胞的结构蛋白之一中间丝的亚单位。根据其分子量和双向电泳中等电点的不同，可以分为20种不同类型。它们被分为两个亚群：Ⅰ类（酸性蛋白），Ⅱ类（碱性蛋白）。细胞角蛋白是由Ⅰ类和Ⅱ类角蛋白组成的异聚合体。细胞角蛋白19（CYK-19）是一分子量约40000Da的Ⅰ类角蛋白（酸性蛋白），是角蛋白家族中最小的成员。CYK-19广泛分布在正常组织表面，如层状或鳞状上皮中。在恶性上皮细胞中，激活的蛋白酶加速了细胞的降解，使得大量细胞角蛋白片段释放入血，其可溶性片段可与两株单克隆抗体KS19.1和BM19.21特异性结合，故称为CYFRA21-1.CYFRA21-1分子量约30000Da。在恶性肺癌组织中，CYFRA21-1含量丰富，尤其是在肺鳞癌中有高表达。 肺炎、肺结核、支气管炎、支气管哮喘、肺气肿等疾病一般不引起CYFRA21-1升高。良性肝病、肾衰竭可引起轻微升高，但很少超过10ng/ml。 CYFRA21-1的血清水平与年龄、性别、吸烟与否和妊娠等无关。 CYFRA21-1目前被认为是一种主要用于检测肺癌的肿瘤标记物，尤其对非小细胞肺癌（NSCLC）的诊断具有重要价值。如果肺部存在不清晰的环形阴影，同时血清CYFRA21-1浓度>30ng/ml，原发性支气管肺癌的可能性非常高。各类非小细胞肺癌阳性检出率为70%～85%。 CYFRA21-1的血清浓度水平高低与肿瘤临床分期正相关，也可作为肺癌手术和放化疗后追踪早期复发的有效指标。CYFRA21-1的血清高浓度水平提示疾病处于进展期和预后不良。质量成功的标志是CYFRA21-1的血清浓度迅速下降，反之则表示病灶未完全清除。血清水平下降后又升高，则提示疾病复发。 CYFRA21-1阴性也不能排除存在肺癌的可能。CYFRA21-1对各型肺癌诊断的敏感性依次为：鳞癌>腺癌>大细胞癌>小细胞癌。 CYFRA21-1对其他肿瘤，如侵袭性膀胱癌、头颈部、乳腺、宫颈、消化道肿瘤均有一定的阳性率。 8.2.2铁蛋白（Fer） 机体内一种贮存铁的可溶性组织蛋白，正常人血清中含有少量的铁蛋白，当急慢性肝脏损伤时铁蛋白含量升高，有报道国内肝癌铁蛋白阳性率高达90%，肝癌治疗有效者血清铁蛋白水平下降，而恶化和再发者升高，持续增高者预后不良，故血清铁蛋白测定可作为疗效检测手段之一，特别是对AFP阴性的患者有其有意义。 8.2.3组织多肽抗原（TPA） TPA的分子量17,000-43,000，由B1、B2和C三个亚基组成，其活性主要在B1。TPA主要存在于胎盘和大部分肿瘤组织中，各种恶性肿瘤(卵巢癌、结肠癌、直肠癌、肝细胞癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、睾丸肿瘤等)患者血清TPA的检出率(>130U/L血清为阳性)可从20%至90%，有人认为高达80%-100%，它的存在与肿瘤发生部位、组织类型均无相关性。 升高：见于肺癌、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、急性肝炎、胰腺炎、肺炎、消化道肿瘤 另外：正常人阳性率4.7%。但有相当一部分非恶性肿瘤患者血清中有TPA存在，其阳性率约为14%-35%，以下呼吸道、肝胆及尿路感染者多见，故TPA亦非肿瘤所特有的标志。 在恶性肿瘤者中，TPA的增高往往是持续性的，因此，若进行连续监测，常常有利于恶性肿瘤与非恶性病变的鉴别。 TPA作为一项肿瘤标志尚有以下临床意义：肿瘤患者术前TPA增高非常显著者，常提示预后不良，经治疗病情好转后，TPA量再次增高，提示有肿瘤复发，与CEA同时检测可明显提高乳腺癌诊断的正确性，有助于恶性与非恶性乳腺病变之间的鉴别诊断。 8.3糖类肿瘤标志物（CA 的含义是癌抗原cancer antigen或是碳水化合物抗原carbohydrate antigen。Carbohydrate 直译就是碳水化合物，不过医生更愿意称之为「糖」。在通行的中文文献中，我们也把 CA199 称为糖链抗原199。） 8.3.1糖基抗原-199(CA199) 8.3.1.1简介 CA199 是一种含有唾液酸的酸性鞘糖脂，称为神经节苷脂。一般情况下是由 Lewis 抗原（包括 Le-a 和 Le-b）的前体物质在一种唾液酸转移酶和一种岩藻糖转移酶的共同作用下形成的。正常人 CA199 的生理水平因个体基因型不同而不同。通常而言只有基因型 1～6 的个体，在相关部位发生恶性肿瘤时，才可能会有 CA199 升高，其中以基因型 1、2 的个体尤为明显，而基因型 7～9 的个体，即使存在相关的良恶性疾病，CA199 也不会升高，因为细胞中根本就缺乏合成 CA199 的前体物质。 8.3.1.2临床意义 CA199作为一个肿瘤标志物的意义有些尴尬，因其在正常组织中也可分泌，并且根据基因型的不同其表现也各异。 8.3.1.2.1良性疾病：胰腺炎、肝炎、胆道炎症及梗阻性疾病是CA199 升高最常见的几种良性疾病。生理状态下，胆汁、胰液和肠道消化液中 CA199 就维持在较高水平，这些 CA199 都是由腺体上皮细胞分泌产生的。当发生炎症和梗阻时，管腔内的液体无法正常通畅地排出，且血管通透性增加，管腔内容物进入血管速度加剧，因此表现为血清 CA199 升高。而肾衰等疾病的 CA199 升高，则很可能与 CA199 无法及时地从循环中代谢清除有关系。一般情况下，良性疾病的升高值都在两倍最高参考范围以下。 8.3.1.2.2.恶性疾病：恶性疾病 CA199 升高的机制与良性疾病类似。只不过，在恶性疾病发生时，肿瘤缺氧导致的细胞增生更快，产生的 CA199 更多，细胞破坏更严重，释放入血的 CA199 总量就更大。此外，恶性疾病常常诱发新生血管形成，血管侵润破坏，进入循环中的 CA199 会更高。这就可以理解为什么CA199不是一个肿瘤筛查的早期指标了，因为在早期CA199 释放的增加可能并不显著，血管的增生以及肿瘤对血管的破坏也并不明显，这样 CA199 在血中升高的程度也就非常有限。 8.3.1.2.3CA199在胰腺癌中的作用 首先，CA199 对于胰腺癌的诊断随着临界值的提高，而特异性升高，敏感性下降。其次，即便 CA199 对胰腺癌具有如此良好的诊断价值，必须清楚的是 CA199 无法用于胰腺癌的早期筛查。因为，CA199 在胰腺癌发生早期很少升高，CA199 也不无法预测胰腺癌的分期，因此无法用于评估胰腺癌患者能否手术切除。CA199 在胰腺癌中的最大作用就是用于评估胰腺癌患者的术后复发以及对术后放疗化疗的疗效。更重要的一点是，在胰腺癌中，CA199 可能不只起到一个肿瘤标志物的作用，它还在胰腺癌的发生发展中发挥着重要的生物学功能。不止一项研究揭示，CA199 和 Lewis-a 抗原在胰腺癌中起着促进肿瘤的作用 ，也有研究表明 Lewis-b 抗原过度表达对胰腺癌细胞的侵袭、粘附和转移具有抑制作用。 8.3.2.1简介：学者Bast 对一名病理类型为卵巢浆液性乳头状囊腺癌病人的癌组织进行了体外培养，通过杂交瘤技术获得了 166 种单克隆抗体，他依次编号为 OC 1-OC 166，OC 就是 Ovarian Cancer 的缩写。筛查发现，第 125 号抗体（即 OC125）对卵巢癌细胞的敏感性和特异性都很高，是一种理想的检测卵巢癌细胞的单克隆抗体，被其命名为癌抗原125。 8.3.2.2生理：健康人中，凡是由胚胎期体腔上皮发育而来的组织（卵巢表面上皮除外）基本都产生少量 CA125。此外，眼角膜和支气管粘膜上皮也分泌 CA125。在健康人中，血 CA125 维持于较低水平。CA125 也发挥一些生理功能。比如，它可作为细胞粘液的组分，参与润滑作用；也可作为机械屏障和粘附分子，抵御异物和感染 8.3.2.3临床意义：CA125 在大多数病理类型为上皮性卵巢癌患者中升高，是卵巢癌的特异性标志物，输卵管腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、胰腺癌、肠癌、乳腺癌和肺癌的CA125水平也会升高。在肿瘤转移到腹膜、胸腺等组织时，CA125也会升高。CA125对于女性尤为重要，在卵巢肿瘤的诊断、治疗、监测、判断愈后等方面作用显著，是卵巢肿瘤诊治过程中不可缺少的指标，同时也是非卵巢癌中的重要参考指标。非恶性肿瘤如子宫内膜异位症、盆腔炎、卵巢囊肿、胰腺炎、肝炎、肝硬化等，CA125虽有不同程度升高，但阳性率较低。在妊娠和月经期，肝肾功能不全时CA125也会升高。在卵巢囊肿蒂扭转、宫外孕、大量腹水时也会升高。 8.3.3糖基抗原CA15-3 CA15-3是乳腺癌的最重要的特异性标志物。它是最早发现于乳腺癌细胞膜上的糖类抗原物质，相对分子量为4000, 包括一个膜区, 一个细胞内区和一个富含糖基的细胞外区。乳腺癌细胞CA15-3从细胞膜上脱离并释放到血液中, 其细胞外区的抗原决定簇能被检测试剂中单克隆抗体特异性结合而测定。此外，在其他多种腺癌如肺癌、卵巢癌及子宫内膜腺癌中也常有CA153的水平异常。 CA15-3主要的应用就是乳腺癌的辅助诊断、分期和判断预后。乳腺癌患者中有30%～50%可见CAl53水平的显著增高，所以需要CA153去联合其他肿瘤标志物或者其他检查项目去诊断乳腺癌。CA153对乳腺癌的分期、肿瘤的大小和淋巴结情况有关，TNM分期越晚增高越明显，有复发或者转移者其阳性率增高，数值也增高，当CA153＞100U/mL时考虑已经发生转移。 动态观察CA153的变化对晚期乳腺癌的复发有较好的使用价值。其在肺癌、胃肠癌、卵巢癌及宫颈癌患者血清中也会升高，这里需要特别注意的是要排除部分妊娠引起的含量升高。 需要注意的是有些医院区分男性和女性肿瘤标志物，其实男女都应该检测CA153这个指标，联合诊断对肿瘤的作用更大。 8.3.4糖基抗原-724（CA7-24） 糖类抗原CA72-4 (CA72-4)是一种由CC49和B72.3两株单抗识别的粘蛋白样的高分子量糖蛋白，分子量为220-400Kd。正常人血清中含量较低，在胃癌患者中有较高的阳性率，在多种恶性肿瘤疾病（包括胃癌、卵巢癌、结直肠癌、胰腺癌、胆囊癌等）也发现CA72-4的血清水平有一定阳性率。CA72-4可用于对恶性肿瘤患者进行动态监测以辅助判断疾病进程或治疗效果，不能作为恶性肿瘤早期诊断或确诊的依据。不用于普通人群的肿瘤筛查。 CA72-4作为肿瘤标志物是使用中最敏感、干扰因素最多的一个标志物。其单项升高原因有：①服用某些特定药物：如抗痛风药物（秋水仙碱、别嘌醇）、中成药（复方苦参注射液、冬虫夏草、红金消结胶囊、暖宫片等）、非甾体类药物(如布洛芬、双氯芬酸钠、吲哚美辛等)、服用激素类药物、某些保健品（灵芝孢子粉、螺旋藻、金蝉花等），有的可增高超过300U/mL，停药后复查结果降低缓慢恢复正常或恢复正常。②某些良性疾病：如消化道方面炎症(胃炎，胆汁反流，肠炎等)，痛风、胰腺炎、良性妇科疾病、系统性硬化症、家族性地中海热等等。对于有异常的结果，建议患者定期（一到两个月）复查，动态观察更重要。③特殊人群的CA724结果可能也会高于正常人；如孕妇人群、老年人群、透析人群、肝功能肾功能异常人群、痛风患者等。 8.3.5糖基抗原-242（CA242） CA242是从人结直肠癌细胞系COLO205单克隆抗体发现的，也是一种唾液酸化的鞘糖脂抗原，和CA50共同表达。其生化本质为唾液酸化的糖类结构，属于粘蛋白。在正常胰腺、结肠粘膜中存在，但表达极低。 肺癌患者血清CA242水平常明显增高，CA242水平与临床分期、肿块大小及淋巴结转移呈正相关，且在肺腺癌时CA242水平明显高于鳞癌及小细胞肺癌。手术治疗后CA242显著下降，复发时再次升高。CA242对肺腺癌具有一定的诊断价值，动态观察CA242含量变化对肺癌患者病情监测、疗效评价及预后判断具有一定的临床意义。 血清CA242水平增高还可见于胃癌、胰腺癌、大肠癌及卵巢癌等恶性肿瘤，且血清CA242检测有助于上述肿瘤的病情监测、疗效评价及预后判断。在慢性结肠炎、慢性胰腺炎、胆囊炎及胆结石患者亦可有血清CA242水平的升高，但阳性率较低。 8.3.6糖基抗原50（CA50） CA50是一种唾液酸酯和唾液酸糖蛋白，正常组织中一般不存在，当细胞恶变时，糖基化酶被激活，造成细胞表面糖基结构改变而成为CA50标志物。正常血<20 μg/L。 CA50是胰腺和结、直肠癌的标志物，是最常用的糖类抗原肿瘤标志物，因其广泛存在胰腺、胆囊、肝、胃、结直肠、膀胱、子宫，它的肿瘤识别谱比CA19-9广，因此它又是一种普遍的肿瘤标志相关抗原，而不是特指某个器官的肿瘤标志物。CA50在多种恶性肿瘤中可检出不同的阳性率，对胰腺癌和胆囊癌的阳性检出率居首位，占94.4%；其它依次为肝癌（88%）、卵巢与子宫癌(88%)和恶性胸水（80%）等。可用于胰腺癌、胆囊癌等肿瘤的早期诊断，对肝癌、胃癌、结直肠癌及卵巢肿瘤诊断亦有较高价值。 值得指出的是CA50在80％AFP阴性的肝细胞癌中呈阳性结果，作为手术治疗彻底与否的指标也有较大的正确性。另外，CA50对恶性胸水有很高的阳性检出率，而良性胸水尚无阳性报道，故CA50的检测对鉴别良、恶性胸水亦有较大的应用价值。 另有报导萎缩性胃炎患者胃液CA50的浓度与正常人比较有显著改变。通常认为萎缩性胃炎是癌前高危期，因此CA50可作为癌前诊断指标之一。在胰腺炎、结肠炎和肺炎发病时，CA50也会升高，但随炎症消除而下降。 8.3.7鳞状上皮细胞抗原（SCCA） SCCA是从子宫颈癌转移病灶中提取到的TA-4亚成分鳞状上皮癌抗原。TA-4抗原是1977年由 Katat和 Torigoe首次发现的，来自子宫颈鳞状上皮细胞癌组织，分子量为48kDa的糖蛋白。SCCA是最早用于诊断鳞癌的肿瘤标志物。可作为子宫颈癌、肺癌、头颈部癌的辅助诊断指标和预后监测指标，其浓度随病情的加重而增高，若治疗有效，即下降；若监测过程中再度升高，常提示复发和转移。值得注意的是，正常体液如汗液、唾液和其他体液内亦可有SCCA，若标本受到此类体液的污染，甚至喷嚏亦可能污染标本而导致假阳性，故SCCA升高的标本宜作重复测定。 8.4酶类肿瘤标志物 8.4.1：前列腺特异抗原（PSA）: PSA是一种分子量为32kD的单链糖蛋白，由前列腺上皮细胞分泌产生，它是一种酷似糜蛋白酶的丝氨酸蛋白酶。PSA的主要功能是分解精液中胶状蛋白质，使胶状的精液液化，增强精子的活动性。少量的PSA可从前列腺渗漏入血。但是，血清中PSA的升高则见于前列腺的病理状态，如前列腺炎、良性前列腺增生、前列腺癌等。 PSA在血中有三种主要存在形式，其中二种可用免疫学方法测定，即结合型的PSA和游离的PSA。结合型的PSA与丝氨酸蛋白酶抑制剂(a1-糜蛋白酶)结合，检测到的PSA主要为此型。游离的PSA在血清中大部分是没有活性的，不能与丝氨酸蛋白抑制剂结合，它们或是以原形式存在，或是以断裂的形式存在。第三种形式是与a2-巨球蛋白结合的PSA，此种PSA不能用免疫学方法测定，其原因是巨球蛋白遮盖了PSA的抗原表位。 联合检验直肠指诊（DRE）和PSA可以提高早期前列腺癌的诊断率。对于接受过外科手术或其他治疗的前列腺癌患者，检测PSA对发现肿转移、复发也非常有意义。治疗后，如患者有持续性的PSA升高或又重新升高，提示肿残存或复发。一般认为，血清PSA小于4.0 ng/ml为正常，PSA大于10ng/ml 则患前腺癌的危险性增加。 血清PSA浓度的增高，不能直接作为有无前列腺癌的明确证据。病理活检是前列腺的确诊依据。其他一些因素也可影响血清中PSA的水平，如患者血清中含有异性抗体，偶尔会使PSA增高。 前列腺炎症、前列腺增生、急性尿潴留、前列腺按摩等可使PSA增高，但当致病因素消除后，大约一个月可趋于正常。直肠指诊后血清PSA可增高1倍，膀胱镜检查后可增高4倍，前列腺穿剌活检或经尿道前列腺电切后可增至53～57倍。正常状态下的射精也可使PSA增高。因此对肛门指诊检查的病人，应在检查后一周方可进行PSA检测，前列腺活检穿剌后至少6周才能做血PSA的检测。 如何区分良性和恶性的PSA升高： ①fPSA：在前列腺增生和前列腺癌的PSA水平在4～10 ng/ml时较大部分重叠，在这个所谓灰色区域难以根据PSA水平来区分前列腺增生和前列腺癌。PSA在血清中可以游离态和结合态的形式存在，游离PSA是指游离在血浆中不被结合那部分PSA，表示为fPSA；血清总PSA以tPSA表示。fPSA浓度在癌症患者中低于良性增生患者。临床上就是应用这个差异，从良前列腺增生病人中，将早期前列癌筛检出来。应用fPSA/tPSA比值来辅助鉴别前列腺癌和良性增生获得广泛使用，即其比值<0.16则患前腺癌的可能性高。fPSA的百分比低，提示患前列腺癌的可能性较高。研究表明，fPSA水平在血清中不稳定，fPSA/tPSA比值分布较离散，两者相关性不显著,难以根据fPSA/tPSA比值来筛查和诊断前列腺癌。而结合PSA（cPSA）和tPSA相关性好。前列腺操作对cPSA的影响弱于对tPSA的影响。前列腺体积对cPSA的影响也弱于对tPSA的影响。故cPSA是诊断前列腺癌的较理想指标。在tPSA<10ng/ml，cPSA/tPSA≥0.78为前列腺癌敏感性97.8%，特异性95.8%。 ②PSA密度：PSA密度指血清PSA的浓度与前列腺体积的比值，前列腺的体积可用B超法测定。若发现一个前列腺体积不大而血清PSA水平却是中等程度的病人，往往有前列腺癌的可能。而同样数值的PSA对于一个前列腺体积较大的病人，这可能仅仅是良性前列腺增生。PSA密度小于或等于0.15时一般不会有恶性病变存在，但大于0.15时，患前列腺癌的危险性增高。 ③PSA速度：从研究看，人随着年龄的增加PSA每年增长小于0.75 ng/ml，一般不会患有前列腺癌。大于0.75 ng/ml则患前列腺癌的危险性增加。据研究对前列腺癌患者术前PSA增长速度在1年内大于2ng/ml，以及前列腺癌切除或放疗后提示复发的患者中，其PSA倍增时间≤3个月与死亡风险增高相关。PSA速率高于0.5 ng/ml.年的男性患前列腺癌的危险更高，应当密切随访。 此外，女性乳腺、子宫内膜、胎盘、卵巢和Skene腺（类似男性前列腺）等，只是含量甚微（约<0.004ug/L），仅为男性PSA的1/1000。此外，唾液腺（如腮腺、舌下腺和下颌下腺）也会产生微量PSA。但是当这些位置出现异常的情况下也会出现PSA大量生成，比如乳腺癌、多囊卵巢综合症、女性多毛症时也会出现PSA增高。 8.4.2神经元特异性烯醇化酶（NSE） NSE是烯醇化酶的一种同工酶。它有αβγ三个亚基，根据亚基可将烯醇化酶分为五种二聚体同工酶，二聚体是它的活性形式。α亚基主要存在肝肾等组织；β亚基主要存在骨骼肌和心肌；γ亚基主要存在神经组织。γ亚基组成的同工酶存在神经元和神经内分泌组织，故称之NSE。 NSE是糖酵解途径中的一种酶，存在细胞质内，是一种分子量约78000,HP4.7的酸性蛋白酶主要催化2-磷酸甘油酸转变成磷酸烯醇式丙酮酸。癌肿组织糖酵解作用加强，细胞增殖周期加快，细胞内的NSE释放入血增多，因此其在血清中含量增高。 它在脑组织细胞的活性最高，外周神经和神经分泌组织的活性水平居中，最低值见于非神经组织、血清和脊髓液。它被发现在与神经内分泌组织起源有关的肿瘤中，特别是SCLC中有过量的NSE表达，导致血清中NSE明显升高。 NSE作为神经母细胞瘤和小细胞肺癌的标志物 小细胞肺癌（SCLC）是一种恶性程度很高的神经内分泌系统肿瘤，约占肺癌的25%-30%。它早期诊断困难，转移早，扩散快，手术治愈率和2年生存率很低。它可表现神经内分泌细胞特性，有过量的NSE表达，检测SCLC阳性率可高达65%-100%，被公认可作为SCLC高特异性，高灵敏性的肿瘤标志物,而 非小细胞肺癌(NSCLC)患者并无明显增高，故可作为SCLC与NSCLC的鉴别诊断。在对SCLC的监测病情、疗效评价及预测复发也具有重要的临床价值。 神经母细胞瘤是儿童中常见的实体瘤，占1-14岁儿童肿瘤的8%-10%。它起源于神经脊，通常对它较难做出确切诊断。因为诸如横纹肌肉瘤、Wilms肿瘤等同神经母细胞瘤一样，有时也是由未分化的小燕麦细胞组成。神经母细胞瘤病人血清NSE异常增高，而Wilms瘤（肾母细胞瘤）则升高不明显，因此可以鉴别诊断。监测神经母细胞瘤的病情改变，评价治疗效果和预报复发。即在治疗后，病情缓解时NSE活性降低，而复发时，NSE活性复又升高。这里有一点特别引人兴趣，Zeltzer等人发现，如果患者血清NSE的初始水平低于100ng/ml，其预后良好，存活率高。反之，如果NSE初始水平高于上述数值，其预后状况不佳，存活率明显为低。因此，临床中十分注意分析患者血清NSE的初始水平，对于实施分类救治方案是有重要意义的。 其它神经内分泌细胞肿瘤，如嗜铬细胞瘤、黑色素瘤、胰岛细胞瘤、甲状腺髓样癌。 样本要求：避免溶血。因为NSE也存在RBC中，溶血影响结果。标本长时间放置（如隔夜），建议提取血清后保存。 8.5激素类肿瘤标志物 8.5.1β-HCG：是诊断滋养层细胞肿瘤最敏感的肿瘤标志物。生理情况下，β-HCG升高用于诊断早期妊娠。病理情况下，为滋养细胞肿瘤和染色体三体综合征的诊断、鉴别诊断及判断预后提供临床依据。此外男性HCG增高主要见于生殖细胞瘤、睾丸癌、某些肺癌。神经系统生殖细胞瘤也会出现HCG增高。 8.6.基因类肿瘤标志物 K-ras基因（ras突变后的产物可以一直处于活化状态。在白血病，肺癌，直肠癌和胰腺癌中，k-ras突变均很常见，其中直肠癌中30%-35%患者有突变。其与肿瘤细胞的生存，增殖，迁移，扩散，血管生成均有关系）、p53基因（P53基因与人类50%的肿瘤有关，有肝癌、乳腺癌、膀胱癌、胃癌、结肠癌、前列腺癌、软组织肉瘤、卵巢癌、脑瘤、淋巴细胞肿瘤、食道癌、肺癌、成骨 肉瘤等）、HER-2基因（在多种人类肿瘤中却过度表达，如乳腺癌、卵巢癌、肺腺癌、原发性肾细胞癌、子宫内膜癌等，并提示预后不良）等 8.7.其它肿瘤标志物 8.7.1肿瘤特异性生长因子TSGF：是数种国际公认的与恶性肿瘤生长相关的糖类物质和代谢物（脂蛋白、酶、氨基酸）的统称。当肿瘤产生时，血液中肿瘤相关物质含量升高，是肿瘤的早期发现、术后及放、化疗、转移、复发的重要线索。临床试验证明，测定血清中肿瘤相关物质的含量，将为肿瘤的早期发现、筛查，良性肿瘤的鉴别和患者病情变化的动态检测提供有效的参考依据。 TSGF的检测可为临床检验恶性肿瘤提供一个较为理想的指标，运用现代生物化学分析技术，达到了快速、准确、早期发现肿瘤的目的。根据全国数百家医院临床研究报告评审确定为：敏感性可以达到86%，特异性达到97%以上。通过对大量健康人群的调查发现其特异性达到99.35%。 TSGF检测对各种恶性肿瘤早期及治疗后的复发，其发现能力强，特别适合做人群的健康防癌检查和对病人术后及放、化疗后的早期检测的检测作用。与其他常见的肿瘤检测标志物不同的是，TSGF的检测物在肿瘤形成的早期浓度就已经很高。
最后说一句就是：现在临床中基本上没有一个肿瘤标志物增高（不是增高很多或是说是超过医学决定水平）可以确诊肿瘤的，每一个肿瘤标志物都需要同其他的检测项目一起去综合判断。联合诊断、持续监测加上定期体检是对肿瘤早期诊断最好的组合。 参考文献：临床免疫学检验-人卫；全国检验操作流程-第四版，百度百科、网络搜索等，没有找到出处的就没有标注出处，如有侵权请联系笔者进行相关处理，再次感谢所有原作者。 |
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