病毒性肺炎:病因与治疗

摘要

病毒性肺炎日益增多, 可发生于免疫功能正常患者, 但在免疫功能不全患者中更多见。 成人病毒性肺炎可以是社区获得(CAP), 严重程度轻重不一, 可以表现为轻症, 也可以严重到需要住院治疗, 甚至于需要机械通气。  然而在医院获得性肺炎(HAP)和机械通气相关性肺炎(VAP)中, 病毒作为病原体或合并病原体的作用以及病毒监测对临床预后有何影响尚在研究之中。 已经证实多达20种病毒可导致CAP。 临床表现, 实验室检查, 生物标记物和影像学表现并不能特异性地提示为病毒所致。 当前, 最常用的是通过呼吸道分泌物逆转录 PCR 技术检测到病毒核酸来确诊。 用于治疗流感病毒性肺炎的药物已经得到美国食品药品监督局(FDA)的认证, 但对于非流感呼吸道病毒性肺炎的治疗资料有限。 而且, 支持将现有抗病毒药物用于治疗免疫缺陷病人, 最多也是中等证据。 随着分子诊断技术的广泛应用、人口老龄化、肿瘤治疗技术的进步, 在治疗呼吸道病毒感染方面医生将面临着越来越大的挑战。 强调感染控制措施以预防呼吸道病毒的传播是极为重要的, 尤其是在医疗机构中。

前言

在美国及全世界, 病毒性肺炎是致残、致死的主要原因。由于研究人群, 诊断方法以及病毒季节性分布的不同, 各个研究所报告肺炎的主要病原体亦各不相同。

病毒性肺炎在免疫功能不全病人中的发病情况已得到充分研究, 尤其在血液系统肿瘤及移植受体人群中常导致严重呼吸系统疾病及死亡。更多的研究显示病毒是 CAP 的重要原因, 包括除流感病毒以外的其他病毒, 非流感病毒以前并不被认为可导致严重疾病甚至住院。 在一项美国疾病预防控制中心(CDC)所作的大规模流行病学研究中,  尽管进行了全面的诊断检查,  62%的病例没有检测到任何病原体,  22%的病例仅检测到病毒, 11%的病例仅检测到细菌,  3%的病例为病毒细菌混和感染。 在监测到的病毒性病原体中, 人类鼻病毒(HRV)是继流感病毒之后最常见的病毒种类。

而且, 病毒作为 HAP 的重要原因已越来越受到重视。 一项单中心回顾性资料显示, HAP 病例中分离出病毒和细菌的机率相当。 在另一项有关重症HAP研究中, 病毒感染22.5%,  最常见的是 RSV 和副流感病毒。 病毒性肺炎的病死率并不比细菌性肺炎的病死率低。

病毒成为呼吸道感染的主要病原体, 原因包括如下几方面:  1.随着肺炎球菌疫苗的投入使用, 50岁以上成人侵袭性肺炎球菌肺炎的发病率明显下降;  2.RT-PCR技术的广泛应用, 使原本不认识或低估的病毒感染得以确诊;  3.人口老龄化导致对严重病毒感染更为易感的老年人病毒感染人数增加。 

病毒性病原体中, 流感病毒仍是临床成人 CAP 最常见的一种, 其次为 RSV , 副流感病毒(PIV), 和腺病毒。  在 CAP 中检测到的其他病毒还有鼻病毒, 冠状病毒和人类偏肺病毒(HMPV)。  在老年人及慢阻肺病人中, 需住院的 CAP 发病率明显升高。

诊断

现有研究多关注于临床表现, 实验室检查和影像学特点, 用以提示肺炎的病因, 从而指导治疗。  成年人, 快速起病, 白细胞及中性粒细胞计数增加常提示细菌感染。  双侧间质浸润而不是肺叶性肺泡浸润常提示病毒感染。  然而实际上, 临床特征缺乏特异性, 并已证实细菌性肺炎和病毒性肺炎临床表现具有明显的重叠。 另外, 老年和免疫功能不全患者, 罹患肺炎时临床表现多不典型, 使诊断更加困难。

区分细菌还是病毒性感染的另一方法是参考宿主免疫反应。  C 反应蛋白(CRP), 降钙素原(PCT)和白介素-6(IL-6)水平升高常被认为支持细菌性感染诊断。 然而, 一些研究显示这些炎症指标升高亦可见于病毒感染, 从而影响了这些标志物的诊断准确性及指导治疗的能力。  一种新型病毒诱导蛋白的联合监测方法, 弥补了以上临床常规应用细菌诱导蛋白的不足, 且因监测快捷, 可区分混和感染, 不受潜在定植的影响而显示出良好的临床应用前景。

呼吸道病毒的传统监测方法包括病毒培养分离和呼吸道分泌物抗原监测。 高敏分子试验技术的出现导致呼吸道病毒的监测阳性率增加, 且可鉴定病毒亚型, 发现过去难以识别的新型病毒。  2008年, 第一台多元 PCT 试验仪获得美国 FDA认证, 可用于同时监测多种呼吸道病毒。 从那时起, 陆续出现多种商用 PCR 分析仪。然而不同分析仪对某一种病毒监测的特异性和敏感性也各不相同。

上呼吸道内监测到病毒并不一定意谓着就一定是肺炎的根本原因。 诸如鼻咽拭子, 鼻咽部冲洗液, 或喉拭子等上呼吸道的标本监测到病毒时, 有可能仅仅提示上呼吸道感染, 而与肺炎无关。 另一种可能是病毒细菌混和感染或者是病毒感染诱发了细菌感染。  在肺炎中病毒和细菌病原体之间的相互作用仍不甚明了, 混和感染(细菌和病毒)和单纯细菌性肺炎预后有何异同至今亦不清楚。 另外, 上呼吸道标本中监测到病毒也可能代表着长期携带, 尤其见于免疫缺陷宿主, 非免疫缺陷人群亦观察到单纯上呼吸道病毒定植现象。

尽管胸部 CT 扫描在肺炎诊断方面更敏感, 亦可提示可能的病原体, 但尚无循证依据证实常规 CT 扫描在肺炎诊治中的确切有效性。

流感病毒性肺炎

季节性流感由甲型, 乙型流感病毒所致, 主要在冬季可引起暴发及世界范围的流行。流感病毒引起肺炎有两种方式: 一是原发性流感病毒性肺炎; 二是流感后继发性细菌性肺炎, 此型更多见, 常见致病菌包括金黄色葡萄球菌(常常是耐甲氧西林金葡菌), 肺炎链球菌或化脓性链球菌。  一项关于2010至2012年间需住院 CAP 患者的研究显示,  流感病毒是成人免疫功能正常患者的第二大病原体。

仅仅依靠症状及体征很难区分流感病毒引起的呼吸系统感染还是其他病原体引起的感染。 在美国一年一度的流行多发生在秋冬季节。 快速流感诊断试验(RIDTs)可从呼吸道标本中监测到流感病毒。 这些试验具有高度的特异性且报告结果迅速, 但敏感性低, 导致假阴性率增加。 并不是所有商用 RIDTs 都能够区分甲型和乙型流感病毒, 也没有任何一种 RIDTs 能够提供甲型流感病毒亚型的信息。 当怀疑流感病毒性肺炎时, 应采集下呼吸道标本进行 RT-PCR 以监测流感病毒。

进展到下呼吸道感染的风险及预后不良相关因素包括宿主和病毒两方面。总之, 伴多种基础疾病的老年患者, 实体器官移植(SOT)和造血干细胞移植患者是进展到肺炎, 呼吸衰竭, 继发细菌感染和死亡的高危因素。 有一项研究, 其研究对象为活动期恶性肿瘤或具有恶性肿瘤病史患者, 已经证实为流感病毒感染, 其1/3发生肺炎。 死亡率接近10%。  死亡风险因素包括流感病毒感染的诊断延迟或继发细菌或真菌感染的诊断延迟。 在 HSCT 及血液系统恶性肿瘤患者中, 也观察到类似现象。 30%流感病毒感染患者发生了肺炎。 进展到肺炎的危险因素包括淋巴细胞绝对计数<200 cells/mL 和没有接受针对流感病毒的抗病毒药物治疗。 淋巴细胞绝对计数也是死亡的独立危险因子。

流感病毒肺炎一旦疑诊即应开始治疗, 无须等待实验室证实。 抗病毒药物的选择应根据目前流行病毒的药物敏感性。 如今, 不推荐应用M2抑制剂(译者注:  M2为病毒本身的一种离子通道蛋白, 被抑制后可阻止病毒复制)金钢烷胺和金钢烷乙胺,  因目前所有流行的流感病毒均对二者耐药。  有三种神经氨酸酶抑制剂已获美国FDA 认证, 用于甲/ 乙型流感病毒的治疗: 口服奥斯他韦, 吸入扎那米韦以及2014年 FDA 认证的帕拉米韦静脉制剂, 用于成人流感患者的治疗(表1)。

流感肺炎患者, 包括危重患者和需机械通气的患者, 美国 CDC 指南推荐应用奥斯他韦。 当口服奥斯他韦吸收不充分时, 推荐静脉应用帕拉米韦。 帕拉米韦对重症患者及乙型流感患者的作用尚未得到证实。 一些研究证实, 对无并发症流感患者, 与单次低剂量相比, 高剂量重复静脉应用帕拉米韦5天是安全的, 有效的, 并可缩短流感病程。  吸入扎那米韦仅用于无并发症急性流感, 对肺炎缺乏疗效, 原因可能是肺生物利用度较低。

静脉应用扎那米韦作为一种研究性药物, 可用于耐奥斯他韦流感病毒毒株的治疗。  依据导致耐药的基因突变类型, 病毒可能产生奥斯他韦耐药, 但仍保持对扎那米韦敏感。 其他显示出潜在抗病毒活性的药物正在进行体外试验, 可考虑为多重耐药流感病毒的潜在治疗措施, 例如, 第一代有机烷硅类药物对耐金钢烷胺和奥斯他韦的甲型流感病毒具有潜在的抗病毒活性。 Dapivirine, 另外一种获美国 FDA 认证的 HIV 非核苷逆转录酶抑制剂, 对甲型乙型流感病毒多种毒株均具有广谱的抗病毒活性。

当临床上高度怀疑流感肺炎时, 无论就诊时间早晚均应开始治疗, 即便初始流感病毒检测结果阴性亦应继续抗病毒治疗, 除非诊断改变。 流感重症患者应该评估是否存在继发细菌性肺炎。

流感疫苗仍然是预防季节性流感及流感相关并发症最有效的措施。  从2010年开始, 美国 CDC 免疫实践咨询委员会一直推荐对年龄6个月以上的所有人, 如果没有禁忌症均须每年注射流感疫苗。 每年, 一般在2月份, 依据监测资料制定流感疫苗的组成并发布关于季节性流感疫苗病毒抗原组成的变化, 为疫苗提供者提供指导。  接种流感疫苗的最佳时机是该地区流感开始活动之前。 然而, 如果在季节的早期即进行接种, 在流感季节结束时即存在免疫不足的潜在风险。 对中老年人而言, 流感疫苗的有效性是一非常值得研究的领域, 至今没有特定剂量或特定配方方面的推荐意见。