【原】巨噬细胞与增生性瘢痕

巨噬细胞是皮肤组织损伤后免疫反应的主要效应细胞。它在瘢痕发病的不同阶段，根据局部微环境的不同会发生明显的表型和功能改变。

巨噬细胞由骨髓产生，在外周血中循环或迁移到几乎每一个组织，是人类先天免疫和后天免疫的首要控制者。

巨噬细胞在瘢痕形成中显著的作用是通过分泌基质金属蛋白酶(MMPs)直接或间接的影响瘢痕的形成。

巨噬细胞的分类

巨噬细胞可分为常驻组织巨噬细胞和单核细胞来源的巨噬细胞。单核细胞可在外周组织部位分化为树突状细胞或巨噬细胞。

• 活化的树突状细胞迁移到淋巴结，将抗原呈现给免疫活性T细胞，以启动适应性免疫反应。

• 而巨噬细胞在被激活后，大部分仍在外周组织中，具有组织特异性功能。

根据特定细胞表面标志物的表达及其功能激活状态，巨噬细胞可分为两种：

• M1型巨噬细胞，由干扰素-γ和/或微生物成分诱导而来，产生促炎反应，分泌促炎细胞因子和趋化因子，如白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-12、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等。这些细胞因子在伤口愈合初期不可缺少。

• M2型巨噬细胞，由IL-4和/或IL-13激活而来，分泌抗炎因子，如IL-10、转化生长因子-β1 (TGF-β1)、血红素加氧酶-1 (HO-1)等。功能是抑制炎症反应，参与控制伤口愈合和组织再生。

巨噬细胞在瘢痕形成中的作用

巨噬细胞在伤口愈合的组织修复和再生中起着重要作用。

一方面，最近研究显示：

• M1型巨噬细胞主要分布在创伤早期，而M2型巨噬细胞主要分布在创伤晚期和增生性瘢痕的增生期。

• 在皮肤伤口愈合中，M1型巨噬细胞的数量在7-14天达到峰值，而在增厚性瘢痕组织中，M2型巨噬细胞的数量在14-28天增加。

另一方面，巨噬细胞在皮肤创伤修复的不同阶段表现出不同的功能。

• 若创伤炎症期延长，可能会导致瘢痕形成。

• 在伤口微环境中，巨噬细胞可诱导成纤维细胞增殖、肌成纤维细胞分化和胶原沉积。

• 巨噬细胞数量和表型的改变可以干扰伤口愈合的过程，并决定瘢痕形成的程度。

巨噬细胞在瘢痕形成中的直接作用

巨噬细胞在异常瘢痕形成中的直接作用表现为通过分泌MMP（基质金属蛋白酶）直接影响细胞外基质的最终成分，或者在分化为肌成纤维细胞时影响胶原的生成。这些是异常瘢痕形成的主要原因，表明巨噬细胞可能在伤口愈合过程中发挥更决定性的作用。

在伤口愈合的增殖期，伤口中的巨噬细胞类型可能是M2型，其功能是增加细胞外基质的蛋白合成。更多研究表明，巨噬细胞能够合成VIII型胶原。VIII型胶原通过粘附于ECM成分（尤其是I型胶原）而粘附于纤维化部位，从而在I型胶原蛋白上形成涂层，促进基质的迁移和与皮肤纤维化的结合。

研究表明，体外培养的巨噬细胞可以分化为产生胶原的α-SMA肌成纤维细胞。肌成纤维细胞是瘢痕形成的效应细胞。这些细胞能够合成大量的细胞外基质成分，例如，I型和III型胶原蛋白、纤连蛋白、层粘连蛋白和其他基底膜蛋白，这些都是瘢痕组织的主要成分。因此，肌成纤维细胞在伤口愈合过程中发挥重要作用。

然而，肌成纤维细胞也可以来源于其他细胞，例如巨噬细胞，巨噬细胞可以通过这些细胞直接促进胶原蛋白的产生，如分化为肌成纤维细胞。此外，肌成纤维细胞的特征是收缩和扭曲结构器官，这是由于α-平滑肌肌动蛋白的表达。

最终增生性瘢痕形成和细胞外基质成分的另一个重要因素是基质金属蛋白酶（MMP），它由伤口环境中几乎所有类型细胞分泌。即巨噬细胞可以在包括皮肤在内的许多组织中产生MMP-10以应对皮肤损伤。且研究证明，巨噬细胞衍生的MMP，可在皮肤创伤修复过程中控制组织重塑和减轻瘢痕的形成。

巨噬细胞在瘢痕形成中的间接作用

在血液凝固和早期临时基质形成后，巨噬细胞作为第一反应者被吸引到伤口区域。在炎症的早期阶段，M1型巨噬细胞具有促炎作用；而慢性伤口愈合和增生性瘢痕形成中募集的巨噬细胞产生更多的M2型相关细胞因子，如TGF-β1。

研究增生性瘢痕中的M2型巨噬细胞的动态变化发现，M2型巨噬细胞在伤口愈合过程中增加，在重塑期达到峰值，在增生性瘢痕发展过程中减少。

然而，随着损伤的持续存在，M2型巨噬细胞参与促进纤维化和分泌因子，如在人烧伤后增生性瘢痕中检测到的TGF-β，这可间接促进细胞外基质的产生和成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化。

TGF-β基因的转录导致肌成纤维细胞增殖、收缩、细胞外基质产生、自分泌TGF-β分泌上调和分化。这些研究表明，巨噬细胞通过分泌TGF-β激活肌成纤维细胞，从而在瘢痕形成过程中发挥重要作用。

巨噬细胞是一个高度异质性的细胞群，可以发展、可以从不同来源发育而来。M1型巨噬细胞是与促炎和促纤维化功能相关的细胞。M2型巨噬细胞是伤口愈合中抑制炎症的因素。