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《Journal of Neurointerventional Surgery》 2022 年4月 12日在线发表美国Reade De Leacy , Sameer A Ansari , Clemens M Schirmer ,等撰写的《脑动静脉畸形多模式管理中的血管内治疗:神经介入外科标准和指南协会委员会的报告。Endovascular treatment in the multimodality management of brain arteriovenous malformations: report of the Society of NeuroInterventional Surgery Standards and Guidelines Committee》（doi: 10.1136/neurintsurg-2021-018632. ）。
背景: 本综述的目的是总结血管造影和栓塞在脑动静脉畸形综合多学科治疗中的作用(AVMs方法:我们对研究进行了结构化的文献综述，检查了在脑AVM管理背景下接受血管内治疗的患者的适应证、疗效和结果。我们对证据的质量进行了分级。建议是通过作者的共识会议达成的，然后有来自整个神经介入外科学会(SNIS)标准和指南委员会和SNIS董事会的附加意见。 结果: 脑动静脉畸形的多学科评估和治疗在不断发展。建议包括: (1) 在脑AVM治疗前评估中推荐使用数字减影导管脑血管造影(DSA)，包括2D、3D和重构的横断面图。(I,B-NR)。 (2) 建议应在完整的多学科治疗计划的背景下进行脑动静脉畸形的血管内栓塞治疗，以消除和治愈AVM。(I,B-NR)。 (3) 手术切除前对脑AVMs进行栓塞治疗，可有效减少术中出血量、并发症和手术复杂性。(IIa,B-NR)。 (4) 特别是与伴或不伴辅助栓塞的显微外科和放射外科相比，尚不确定栓塞脑动静脉畸形作为初始主要治疗的作用。需要进一步的研究，特别是关于AVM复发的风险。(III模棱两可，C-LD)。 (5) 可以考虑对脑AVM破裂高危特征进行靶向栓塞，以降低再出血的风险。(IIb C-LD)。 (6) 姑息性栓塞对于无法进行治疗的症状性AVM可能是有用的。(IIb B-NR)。 (7) AVM栓塞作为放射外科辅助手段的作用还不明确。需要进一步的研究。(III模棱两可，C-LD)。 (8) 脑AVM明显治愈后，建议影像学随访评估是否复发。虽然无创成像可用于纵向随访，但DSA仍是影像学和/或临床表现相关的患者残余或复发性AVM检测的金标准。(I,C-LD)。 (9) 进国家和国际对所有年龄的脑动静脉畸形患者、治疗方法、治疗副作用和长期结果的报告，将提高开展临床试验的能力，并提高对这种罕见疾病的研究的严重度。(I,C-EO)。 结论: 尽管证据质量低于多个随机对照试验中更常见的情况，血管内治疗在脑AVM的管理中具有重要作用。需要前瞻性研究来加强支持这些建议的数据。 引言 脑动静脉畸形(AVMs)，虽然罕见，代表了一些最可怕的和复杂的损害，遇到了神经血管实践，可以是致死致残率的原因。破裂或未破裂的脑动静脉畸形是关于最佳管理的争论焦点。在某些情况下，治疗的决定可能会引起争议。本文的目的不是讨论是否治疗的决定，因为这在其他医学文献中已经被广泛讨论。本综述的目的是对现有的治疗方式及其相关结果进行综述，并重点关注血管内治疗与脑AVM综合治疗中其他治疗方式的关系。根据医疗证据水平提供建议。 脑动静脉畸形的诊断和治疗前成像 脑AVM有几种血管结构和位置特征（ geographic features），有助于预测未来破裂的可能性，确定当前出血的来源，以及治疗的可能并发症发生率。通过MR血管造影(MRA)和CT血管造影(CTA)等非侵袭性成像，可或小或大程度地显示供血动脉动脉瘤、病灶动脉瘤、大口径动静脉瘘连接、静脉流出狭窄等血管结构特征。数字减影血管造影术(DSA)由于具有较高的空间和时间分辨率，在识别相关AVM血管结构特征方面仍优于非侵袭性方法。平面2D-DSA具有较高的成像率(每秒7.5帧)，即使在高流量的情况下，也可以对血管填充的顺序进行排序[ Planar 2D-DSA with high imaging rates ( 7.5 frames per second) can sort out the order in which vessels fill even in high-flow situations]。容积3D-DSA和时间分辨4D-DSA分别提供额外的结构和组合的结构/时间信息，并可以在横断面视图中重新格式化，从而相对于其他解剖结构更好地定位AVM。基于导管的DSA的血管选择性特性使操作者能够精确地识别脑动静脉畸形的单根动脉输入；血管选择性动脉自旋标记MRA可提供较低分辨率的AVM供血动脉信息，MRI提供最大的软组织解剖分辨率。特别是当与邻近AVM或脑重要功能区出血导致的现有症状的临床信息相结合时，3D-DSA和3D-容积MRI的融合被认为是脑动静脉畸形定位和自然病史风险和治疗风险分层的最佳组合技术。同样，功能性磁共振成像可以帮助测绘大脑中有意义的区域，这些区域可能因附近的AVM而移位。 建议 1:建议在脑AVM治疗前评估时采用数字减影导管脑血管造影(DSA)，包括适当的2D、3D和重构横断面图（(I, B-NR）。 脑动静脉畸形的治疗方式 一旦决定了动静脉畸形的治疗方式，神经血管中心通常会决定究竟是单一的治疗方式还是多项治疗方式是最合适的。首先要考虑的是AVM是破裂的还是未破裂的，因为这不仅会影响未来破裂的风险，还会影响治疗技术。AVM治疗的目标(即消除病灶和动静脉分流)与针对AVM中不可能治愈的高危特征的部分治疗相比，AVM相关症状的缓解是患者和治疗团队之间的一个重要的前期讨论点。在制定一个全面而适当的治疗计划时，血管构造(AVM病灶大小、存在供血动脉瘤、存在畸形血管巢动脉瘤的、大口径动静脉瘘)、位置(动静脉瘘与非动静脉瘘、深部静脉瘘与浅表静脉瘘)，以及基于(显微外科、血管内）局部模式的专业知识，都是要考虑的关键因素。 建议 2:建议在一个完整的多学科治疗计划的背景下进行脑动静脉畸形的血管内栓塞治疗，以消除动静脉畸形并治愈。(I,B-NR) 立体定向放射外科 自20世纪50年代Larsen和Leksell首次开发功能性神经外科技术以来，SRS在脑AVM治疗中的作用已经显著成熟。自1972年首次基于立体定向血管造影的定位和计规划以来，SRS在破裂的和未破裂的AVMs治疗中所占的地位不断发展。在过去的半个世纪里，SRS已经从治疗<10ml的近球形病灶发展到分期、分割的协议，专门针对血管结构病变进行姑息治疗。随着现代定位技术接近亚毫米精度，多种模式(包括DSA、CTA和弥散张量成像的MRI)的整合，以及通过伽玛刀或直线加速器和其他设备的多叶准直精细射线束成形技术，认为手术无法治疗的病变现在在可接受的风险下可以成功治疗。 在使用SRS治疗破裂AVMs的几个独特风险中，治疗的潜伏期为2 - 4年值得特别关注。提示在第一年出血发作（post-ictus）后的再出血的风险为6%，在后续几年破裂的风险每年大约4%,SRS治疗后4年再破裂的风险大约累计15-20%，从而停顿病变，以能通过手术路径安全地接近和治疗。用SRS治疗的AVMs也可能出血作为其闭塞时的最后事件。 脑动静脉畸形的血管内栓塞术 栓塞是脑动静脉畸形多学科医疗的一个重要组成部分，它可以在一系列的场景中进行，每个场景都有不同的预期血管造影和临床终点。建议在多学科团队确定的综合治疗计划的背景下实施栓塞。在未破裂的情况下，栓塞最常见的应用是作为显微外科手术切除的辅助手段，或将病灶缩小至<3cm，以促进立体定向放射外科术(SRS)。姑息性栓塞可用于无法进行放射外科的无法手术的病变，如长期静脉高压或血管盗血导致缺血性神经功能恶化和并发症发生率。治疗性栓塞通常用于小到中等大小的浅表病变，这些病变由一个或两根供血动脉提供，并引流到一个同样有限但轮廓清晰的静脉网络。然而，最近，在某些大型中心，较新的技术可能允许血管造影治疗更大或更复杂的深部脑动静脉畸形(SM)。特别是，经静脉栓塞可能导致血管内治疗更广泛的应用于既不适合多模式治疗，也不适合单独的显微手术或SRS治疗的更复杂和更深的病变。 栓塞作为放射外科治疗的辅助手段 栓塞已被用来缩小AVM病灶的大小至<3cm，以有利于放射外科治疗，并使其他高级别病变可治愈。早期经验表明，对于弥漫性畸形血管巢型AVM，如果动脉性供血动脉用可吸收的栓塞剂[如聚乙烯醇(PVA)颗粒]栓塞,放疗前栓塞最不成功。因此，n-BCA或EVOH为基础的液体栓塞剂被认为是较好的。然而，对于使用EVOH为基础的液体栓塞剂，以及由于CT/MR甚至DSA成像伪影导致的不准确的轮廓和放射计划，可能会降低SRS治疗的有效性，仍存在争议，尽管这些可能会越来越多地通过金属伪影消除软件来解决。关于SRS离职了前辅助栓塞会增加AVM复发率的担忧，已经发表了一些相互矛盾的数据，支持和反驳了这一观点。一些研究小组也报道了在放射线外科后通过栓塞来减少AVM大口径动静脉瘘的流量。 与栓塞相关的风险和并发症 无论是在预期治愈的情况下，还是作为其他治疗方式的辅助性治疗，栓塞的潜在风险，都是显著的。AVM的治疗计划应该在多学科环境下进行管理，分期、在确定管理计划时，还应考虑到个人和机构的病例数目和专业知识。在长达17年的时间跨度中，Crowley等人道了永久性手术相关的神经系统并发症发生率为9.6%，死亡率为0.3%。在他们的342例AVMs(平均SM级别3)，446次栓塞治疗，的研究系列中。主要治疗策略是作为手术的辅助治疗(78.9%)。只有2.3%的患者进行了治疗性栓塞。有趣的是，SM分级与栓塞后的预后差异无关。 栓塞引起的缺血性并发症继发于导管或手术相关的血栓栓塞、非靶动脉闭塞或静脉穿透（Ischemic complications from embolization are secondary to catheter- or procedure-related thromboembolism, non-target arterial occlusion, or venous penetration）。出血性结局被认为是手术中切口破裂或医源性血管穿孔引起的早期和亚急性出血并发症或术后AVM破裂，已经被很好地描述过，很可能是由于静脉引流系统在完全闭塞之前的无意阻塞（Early and subacute hemorrhagic complications or AVM rupture postoperatively have been well described and likely result from inadvertent occlusion of the draining venous system before complete nidal obliteration），部分或分期栓塞后静脉内血流动力学的突然改变，或上述正常灌注压突破（an abrupt alteration of intra-nidal flow dynamics after partial or staged embolization, or normal perfusion pressure breakthrough as described above.）。与手术切除一样，术后血压的监测和控制是至关重要的。 立体定向放射外科在血管内管理中的作用 因此，血管内治疗难以接近或手术发病率高的病变(如脑干或脑室周围)被认为是SRS的潜在辅助治疗，以降低再次破裂的风险。特别是当注意到在影像学上定义的血管结构薄弱，可以通过血管内治疗成功解决。此外，在未破裂的AVM中，使用血管内技术有效地“塑造”畸形血管巢的几何形状和体积，使之对SRS治疗反应最佳。血管内治疗作为血管内治疗的一种辅助手段(或者一些人认为血管内治疗是一种辅助手段)的作用已得到不同程度地研究，其结果有些争议。 通过减少AVM体积或形状构象来辅助固化 有几个病例系列表明，放射外科前栓塞可带来较高的治愈率。对于这一适应证，假定栓塞的作用是减少接受SRS治疗患者的整体体积(在早期，增加球形整合性)，以增加闭塞率，同时减少辐射对周围(有时是重要功能区)脑实质的影响。因此，大多数研究评估了在SRS单独治疗的可能性较低且畸形尺寸较大的情况下，该组合的使用。在一项病例对照研究中，Kano等评估了120例SRS治疗前至少进行过一次栓塞的患者，其中53%的患者表现为破裂的。虽然系列显示也许由于更不规则残余畸形血管巢形状和难以靶向，动静脉栓塞治愈的可能性降低,这项研究历时20年，存在几个混杂因素，其中包括栓塞技术和栓塞剂使用的变化。Marks等人回顾性研究了91例中位病灶体积为18.8 mL的患者。放射外科治疗前栓塞使中位体积降低到9.9 mL。中位基于放疗的AVM评分从2.6 mL下降到1.8 mL, p值为0.00003。随访3年的72例患者中，40例完全治愈，神经功能恢复良好，30例AVM残留, 2例死于再出血。作者注意到4年的结果有所改善，与仅用放射外科治疗的同样大小的AVM相比，mRS得到改善。然而，Andrad - Souza等对47例接受栓塞和放射外科的患者进行了匹配分析，其中47例患者仅接受放射外科，且有许多因素匹配。相比之下，他们发现栓塞减少了SRS治疗的成功闭塞。虽然本研究的体积是栓塞后病例匹配的，但尚不清楚是否存在可能预示较低成功率的混杂因素。在Blackburn等的系列研究中，他们指出，靶向的错误可能是分期栓塞和放射外科后未能闭塞AVM的的原因。Oermann等的第二项病例对照研究可能表明，正如他们在分析中观察到的那样，接受栓塞和SRS治疗的畸形有较多的供血动脉、引流静脉和较大的血管结构复杂性，这可能使放射外科治疗成功，甚至血管内映现（mapping）和治疗更加复杂。 血管内治疗AVM作为SRS的辅助治疗还有其他一些潜在的混淆因素。虽然几何形状的改变、血管结构缺陷的消除或缩小以及病灶整体尺寸的缩小都是明确和可定义的目标，但栓塞本身可能会掩盖适当目标病灶体积的轮廓。在前几年，当使用钽(tantalum)作为n-BCA的标准，衰减伪影(the attenuation artifact)使立体定向计划困难。因此，病变的规划仍然集中在初始AVM几何形状上，因此，如果靶体积较小，这几乎不会影响不良事件或导致较低的治愈率。几项分析表明，与文献相比，先前对发生SRS的病变进行栓塞治疗的患者再出血风险没有显著差异。系统评估影响再出血的因素一直是困难的。 相对于栓塞使用结果的差异 有一个重要的重点概念，即SRS剂量是由栓塞剂衰减(特别是当钽被包括在栓剂中)。这样做，每束射线或射线束弧（dose of each beam or beam-arc）的“全部”剂量减少，从而影响对AVM病灶的有效剂量。重点在栓塞剂（embolisates）使用效果的比较放射外科治疗前栓塞的数据还没有得到很好的研究。许多混杂因素存在于技术、衰减特性和栓塞剂的固有性质（technique, attenuation characteristics and perhaps the inherent qualities of the embolisates）。一些研究表明，EVOH的厚度(钽颗粒作为混浊剂)可能会减弱剂量束并影响结果。Roberts等认为，这种衰减在3D定位和计划中可以忽略不计；对含钽和不含钽的N-BCA进行了类似的剂量学研究例如，EVOH的内聚性可能使栓塞的血管部分通畅(正如在病灶手术切除过程中所注意到的那样)。因此，EVOH用于减容SRS治疗 的目标可能不可行，如果放射外科医生在血管造影中瞄准充盈体积，可能会对治愈率产生不利影响。相反，N-BCA的粘着性大大降低所治疗的血管蒂的开放性（the patency of the treated pedicle），从而有助于减少AVM的充盈体积。然而，无法对N-BCA铸型(cast)的沉积(deposition)建立良好的控制可能会对塑造更适合SRS的椭球或球形几何形状的能力产生不利影响。 建议 7:尚未确定栓塞AVM作为放射外科辅助治疗的作用。需要进一步的研究。(III模棱两可,C-LD) 内科治疗的新作用 已知有潜在遗传疾病的AVM患者有两个亚群:遗传性出血性毛细血管扩张症(hereditary hemorrhagic telangiectasia，HHT) (Eng, Alk1和SMAD4基因突变)和毛细血管畸形-动静脉畸形(capillary malformation–arteriovenous malformation，CM-AVM)综合征(RASA1基因突变)。关于HHT，许多内科疗法已经或正在用于控制中枢神经系统(CNS)外的AVM病理生理学表现。四环素类抗生素多西环素（doxycycline）已被证明是一种血管膜稳定剂，通过改变基质金属蛋白酶(MMP)的表达，并且有动物研究的证据表明它可能有效地降低AVMs出血风险。有小的研究系列描述其在人体中的使用，没有注意到严重的不良反应，但也没有显著的临床疗效或出血风险降低的证据。另一种血管膜稳定剂，沙利度胺（thalidomide）及其相关化合物也已得到使用，但主要是为了降低HHT患者鼻出血的严重程度和频率。目前尚无证据表明其对中枢神经系统内的散发性AVMs有作用。抗VEGF(血管内皮生长因子)药物贝伐珠单抗（bevacizumab）也在动物和人身上进行了研究，特别是对于HHT患者的高流量肝AVM和鼻出血，证明其有效性。有两例报告称贝伐单抗有望用于散发性脑AVM。在这两种情况下都没有发现严重的不良事件，尽管在研究期间病变的大小没有变化。然而，大多数AVM被认为是散发的，没有一组明确的异常基因缺陷。最近，有一些文献报道在这些散发病例中存在RAS和RAS相关基因家族(如BRAF、KRAS、MAPK)，其中50%的病例显示这种突变。基于这些发现，替代生物制剂正被用于复杂的AVM病例。有两例报告使用MEK抑制剂曲美替尼（trametinib）治疗活检证实KRAS阳性的胸壁AVM，其中一例显示治疗6个月后病变的心输出量分数显著降低。有计划在不久的将来对非中枢神经系统AVM患者进行正式的试验评估。如果AVM的遗传特征证明对这种靶向分子治疗的安全性和有效性起重要作用，那么重视组织收集将成为管理的核心。对于外周型AVM，由于出血问题，这可能是一个问题，但可以通过传统的活检方法进行处理，而对于中枢神经系统AVM，由于中风的风险，这样的开颅手术活检是不可能的。因此，研究人员已经证明了一种使用血管内手段安全准确地收集细胞用于AVM特异性基因诊断的方法。除了更广泛地扩展我们对继发性血管疾病分子遗传学的了解外，这项技术可能被证明有助于确定哪些病例对某些药物或其他治疗最有效。 特殊人群 婴儿和儿童脑动静脉畸形的治疗 这篇综述并没有讨论儿童脑动静脉畸形病变的治疗，而是集中在有畸形血管巢的脑动静脉畸形的治疗上。具体来说，Galen畸形的静脉、非Galen软脑膜动静脉瘘和硬脑膜动静脉瘘的表现多种多样，有时会有大量的动静脉分流术和不同的治疗方法，这里不包括在内。儿童动静脉畸形畸形血管巢的治疗方法与成人相似，但有几点需要注意。儿童的低血容量使得3岁之前进行显微手术比3岁之后进行的手术风险更大。大约80%的头部发育发生在3岁之前，90%的头部发育发生在5岁之前，这使得随着儿童年龄的增长，所有类型的治疗方法都更接近于成人治疗。特别是对于SRS治疗，伽玛刀立体定向头架可能不容易适合幼儿的头部，这可能会限制这种类型的SRS治疗在大约5岁以下。在对幼童进行栓塞手术时，长时间透视所暴露的X射线也应考虑在内。 HHT(遗传性出血性毛细血管扩张症)患者脑动静脉畸形的治疗 HHT(遗传性出血性毛细血管扩张症)患者可以有几种类型的脑血管畸形，包括真畸形血管巢型（true nidus-type）AVM。多发性脑动静脉畸形的表现高度提示HHT的诊断。尚不清楚HHT患者的脑动静脉畸形是否与散发性脑动静脉畸形具有同等的出血风险。然而，考虑到各种大小的脑动静脉畸形都有出血的可能，治疗HHT患者的中心也应该考虑是否对他们的脑动静脉畸形进行治疗，无论是破裂的还是未破裂的，对于靠近或接近脑表面的与HHT有关的小的AVM，显微外科手术是一个很有吸引力的选择。 同样，SRS对HHT中常见的较小的AVM也有较高的治愈率。栓塞更常用于动静脉瘘或与HHT相关AVM的动静脉瘘成分（Embolization is more often reserved for arteriovenous fistulas or fistulous components of HHT-related AVMs.）。 治疗后复发及随访策略 脑动静脉畸形治疗后的复发是一个重要的考虑因素，因为脑动静脉畸形的复发会使患者面临未来出血的风险。在显微手术切除、栓塞、SRS或联合治疗后DSA上发现的残余AVM病灶或动静脉分流是额外治疗的指征。一旦AVM在治疗后的DSA上出现闭塞，尚不清楚最佳的影像学随访策略该是如何。特别是儿科患者，有报道称明显治愈的脑动静脉畸形会复发;这种复发可能更常见于表现为破裂的AVM而不是未破裂的AVM的年轻患者。 建议在脑AVM明显治愈后进行影像学随访，以评估是否复发。由于缺乏电离辐射,可能优先将MRI/MRA技术包括动脉自旋标记，用于复发怀疑低的病例(例如切除近脑表面未破裂的AVM的成人)的筛查，DSA随访保留给那些复发风险较高的患者和那些在筛查MRI/MRA中有相关发现的患者。参与脑动静脉畸形治疗的中心应该根据当地的经验和资源，对明显的血管造影治愈后的患者确定一种一致的长期随访方法。SNIS S&G委员会成员的方法各不相同，但共同的主题包括:每年的门诊访问，MRI/MRA频率从每年到每3 - 5年到每10年不等，或明显治愈后1年、明显治愈后3 - 4年和每5年长期进行一次CTA。 建议 8:建议 脑AVM明显治愈后的影像学随访评估是否复发。虽然无创成像可用于纵向随访，但DSA仍是影像学和/或临床表现相关的患者残余或复发性AVM检测的金标准。(I,C-LD) 结论 外科、血管内、放射外科和内科治疗的作用需要根据每个脑动静脉畸形患者、他们特定的动静脉畸形以及他们的临床情况而定。考虑到脑AVM的稀缺性和治疗技术的快速发展，ARUBA以外的随机临床试验很少。由于认识到医学证据的这种情况，目前的建议所依据的数据不足。中央数据库，如神经血管质量倡议质量结果数据库(the NeuroVascular Quality Initiative-Quality Outcomes Database NVQI-QOD)注册处提供了汇集数据的能力，并可支持该领域的进一步质量改进和研究。 建议 9:改进国家和国际上所有年龄的脑动静脉畸形患者，及其治疗，治疗的副作用，以及其长期结果的报告，将增强进行临床试验的能力，并提高对这种罕见疾病的研究的严格性。(I,C-EO) |
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