枸橼酸咖啡因应何时停药？

枸橼酸咖啡因应何时停药？

儿科组

枸橼酸咖啡因自1997年法国上市用于早产儿AOP治疗以来已有二十余年，关于咖啡因在早产新生儿领域的研究众多，枸橼酸咖啡因已成为早产新生儿呼吸暂停的基础用药。前期苑东学术服务公众号已发表多篇关于咖啡因早期应用临床获益、咖啡因在BPD应用和咖啡因药物经济学报道等，本文我们将与您一同梳理枸橼酸咖啡因何时停药的相关指南、研究报道情况。

2016年美国儿科学会的《早产儿呼吸暂停》指南明确了咖啡因停药时间为矫正胎龄33-34周或者连续5-7天不发生AOP可以停药。（A trial off caffeine may be considered when an infant has been free of clinically significant apnea/bradycardia events off positive pressure for 5 to 7 days or at 33 to 34 weeks’ PMA, whichever comes first.）^[1]

2018年NICE《早产新生儿呼吸护理》指南明确了咖啡因停药时间为矫正胎龄33-35周。（Consider stopping caffeine citrate at 33 to 35 weeks' corrected gestational age if the baby is clinically stable.）^[2]

我们熟悉的CAP研究中枸橼酸咖啡因的中位用药时间为37天，患儿基本在矫正胎龄34周左右停药。那么，将枸橼酸咖啡因的停药时间定义在34周/35周是否合适呢？

卢金淼等的研究中指出：咖啡因治疗早产儿呼吸暂停的具体疗程尚无明确方案。早产儿呼吸暂停的发病机制虽尚未完全明确，但已知它与中枢神经系统的不成熟，特别是神经髓鞘形成延迟有关。一般情况，当胎龄达36～40周时，呼吸暂停本身会自然缓解，但有的婴儿矫正胎龄达43～44周仍可能出现呼吸暂停。通常越早产的婴儿，呼吸暂停症状消失时的矫正胎龄越大。22%出生时胎龄24周婴儿的呼吸暂停持续到矫正胎龄40周以后。需要较长时间治疗的婴儿，可能会出院在家中接受甲基黄嘌呤治疗，并使用呼吸暂停监测器。许多研究报道提示咖啡因平均用药疗程为30～40 d^[3]。

杜立中的研究指出：一般在校正胎龄34～36周，5～7d无AOP发生，可以停用咖啡因；对于＜28周早产儿，有时AOP在36周仍存在，此时可在AOP发作停止后再考虑停药；咖啡因的作用在停药1周内仍存在，故在停药后仍需至少监测AOP发作5d。美国NICHD新生儿研究协作网的资料表明：44%符合严格支气管肺发育不良（BPD）生理学定义的极低出生体重儿和 21%不伴有BPD的婴儿在校正胎龄36周仍在接受甲基黄嘌呤（咖啡因）的治疗^[4]。

Lawrence M等咖啡因在早产儿间歇性低氧血症研究中，研究组：矫正胎龄34-37周仍使用咖啡因组（n=45）；对照组：34周前停咖啡因，34-37周常规护理组(n=53)。最终发现研究组35-39周每小时低氧血症发生率明显低于对照组，特别是在35-36周，相较对照组分别减少了52%和46%。无论SaO₂＜90％，85％还是80％，延长咖啡因治疗的效果都是肯定的。研究最终得出结论：常规咖啡因治疗停药后，多数患儿持续存在间歇性低氧血症，延长咖啡因治疗时间可降低早产儿的间歇性低氧血症^[5]。

故综上分析，不能一味的将枸橼酸咖啡因停药时间定为34、35周，应根据患儿具体情况而定，综合考虑BPD的极低出生体重儿、间歇性低氧血症发生等多种因素，采取个体化枸橼酸咖啡因治疗方案。

参考文献：

1.《Apnea of Prematurity》American academy of pediatrics

2.《Specialist neonatal respiratory care for babies born preterm》NICE

3.卢金淼,朱琳,李静等.枸橼酸咖啡因在早产儿和足月新生儿中的药动学及其在呼吸暂停治疗中的应用进展.中国药学杂志,2017, 52(21):1884-1888

4.杜立中. 早产儿呼吸暂停的药物治疗. 中国实用儿科杂志,2015,30(2):88-92

5. Lawrence M, Nicole R,Robert A,et all . Effects of Caffeine on Intermittent Hypoxia in Infants Born Prematurely A Randomized Clinical Trial. JAMA Pediatrics,2014,168(3):250-257