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作者：张潇潇 12月16日，我们有幸邀请到天津市黄河医院肿瘤二科洪立立教授，为我们带来“希望之城-免疫检查点抑制剂系列科普”中，有关免疫不良反应部分的精彩讲解。洪立立教授的直播内容干货满满，快来一起回顾复习吧！ （点击下方【阅读原文】，直达课程现场） 专家介绍  洪立立 主任医师 天津市黄河医院 肿瘤二科科主任 教授，肿瘤学博士
直播回顾 一、免疫不良反应概述 随着肿瘤免疫研究的迅速发展，医学技术不断进步，我们发现免疫治疗的应用范围越来越广，包括在不同癌种的治疗、不同的治疗阶段中，都能看到免疫治疗的参与，并带来新的希望。不过，与免疫治疗一起出现的，还有免疫不良反应。 综合来看，免疫不良反应可能发生在身体任何部位，常见于患者的胃肠道、内分泌腺、皮肤和肝脏。 免疫相关不良事件（irAE）发生的机制，目前尚不完全明确，通常认为与免疫检查点在维持免疫稳态中的作用相关，T细胞、抗体和细胞因子反应可能参与其中。一种理论认为，是PD-1/PD-L1抑制剂过度激活了免疫细胞的杀伤功能造成的；也有一种理论认为，是在多个脏器上具有共同的免疫靶点，免疫抑制剂对肿瘤部位发起攻击的同时也造成了其他脏器的损伤。 与传统化疗相比，irAEs整体的发生率还是比较低的，不论是1-3级还是3-5级的不良事件都更低。只是随着免疫检查点抑制剂的逐渐普及，免疫相关不良事件的病例显著增多，包括致死性免疫相关不良事件的报道也呈现上升趋势。  二、免疫不良反应特征 免疫检查点抑制剂所引起的免疫不良反应（irAEs），与传统化疗的不良反应存在本质的不同。化疗相关不良反应是直接的细胞毒性，免疫相关不良反应通常是间接的。不同机制决定了独特的免疫治疗反应以及相应的免疫不良反应。.  相比之下，化疗不良反应的发生和处理都更成熟，而免疫不良反应还在摸索当中。 01 免疫不良反应的延迟发作 免疫治疗具有拖尾效应，不良反应也可能出现“拖尾”，也就是延迟发作，且持续较长时间。化疗的不良反应常常在接受治疗的几天内出现，而免疫检查点抑制剂造成的不良反应甚至可能会在治疗后的一年内出现。 02 不同检查点抑制剂的irAEs发生率不同 最近伊匹木单抗的获批，以及未来更多的免疫抑制剂将应用于临床，我们也要面临不同检查点抑制剂的irAEs. PD-1/PD-L1 和CTLA-4抑制剂都容易发生结肠炎、肝损伤、皮疹等不良反应，但CTLA-4抑制剂发生的概率更高；此外PD-1抑制剂中肺炎、关节痛、白癜风更常见，CTLA-4抑制剂肠炎、垂体炎、皮肤瘙痒更常见。  而当PD-1 和CTLA-4双免疫联合用药时，则结肠炎、心肌炎是最为常见的免疫不良事件，与任何一种单免疫都不相同，需要格外注意。 03 不同检查点抑制剂的irAE发生时间不同  大多数不良反应是可逆的，一段时间后能够恢复正常。 04 致死性免疫相关不良事件 免疫性肠炎、免疫性肺炎、免疫性肝炎、免疫性心肌炎、免疫性神经毒性效应这五大因素导致的死亡人数最多，是最主要的致死性不良事件。 研究表明，致死性免疫相关不良事件通常在治疗早期发生。因此在开始免疫治疗的前四个周期，需要格外关注免疫不良反应。  三、免疫不良反应处理原则 免疫不良反应当然主要依靠专业的医护人员来处理，不过做为患者或家属，我们也希望能了解基本的不良反应处理原则，更好地配合医生的治疗。在开始免疫治疗之前，医生通常也会告知免疫治疗可能出现的风险，保证患者提前对免疫不良反应有一定的认知。  早识别、早干预是免疫不良反应管理的核心，评估、检查、监测都是为了更及时地发现irAEs，尽早处理将大大降低治疗风险。  3级是不良反应的分水岭，绝大多数3级不良反应：
当患者出现明显的症状时，都需要及时告知医生，来判断是否需要治疗和停药。 四、实战与通关 由于免疫不良反应的个体差异较大，提到的病例只能作为某种不良反应处理的参考。  01 皮肤毒性  1.斑丘疹  免疫治疗后两个月出现的大量疹子，病理检测证实是免疫治疗引起的不良反应。 2.银屑病 银屑病不是免疫治疗的禁忌证，但免疫治疗的确有可能引起银屑病的复发。 保持患处皮肤清洁、干燥，穿宽松衣物避免局部压迫，避免破溃及继发感染；给予对症治疗，小剂量激素（给予甲泼尼龙40mg/d，联用阿维A 10mg Tid），治疗五天后症状缓解。 3.皮疹 保持患处皮肤清洁、干燥，避免光照直射、冷热刺激；局部涂抹多粘菌素预防 感染治疗；给予对症治疗，小剂量激素（甲泼尼龙65mg/d）。 4.4级皮疹/3级心肌炎/4级肌炎 皮肤毒性反应出现脱皮、起屑、水泡的情况，一定要提高警惕，患者可能已经到了危重期。 02 肝脏毒性 肝脏毒性的处理，主要是诊断的困难。到底是不是由免疫不良反应导致的肝损伤，还是其他药物损伤、肿瘤肝转移、肝硬化或是病毒性肝炎？往往需要有经验的医生进行排查、鉴别。 在确诊免疫性肝炎的情况下，发现胆红素（总胆红素、直接胆红素、间接胆红素）过高需要格外注意，可能是对激素治疗不敏感的情况。 03 胃肠毒性 此病例中，患者一线国产PD-1抑制剂+紫杉醇+卡铂治疗肿瘤，期间出现间断便血的情况。 按照化疗副作用或溃疡性结肠炎治疗无效后，病理会诊发现免疫性肠炎，激素治疗后迅速好转，可以继续抗肿瘤治疗。 04 内分泌系统毒性 05 肺毒性 肺癌免疫治疗中，发生肺毒性的概率相对更高。当胸闷胸痛、呼吸短促等症状明显，影响到日常生活时，需要警惕免疫性肺炎，最好进行影像学检查。 存在慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化、肺部活动性感染的患者，出现免疫性肺炎的风险高，免疫治疗前患者状况的把关至关重要。 06 心脏毒性 病例：患者出现眼睑下垂，即“眼皮抬不起来”的情况，还伴随全身乏力、吞咽困难、喘憋等，最终发现是累及多系统的重症患者，包括3级免疫性心肌炎，3级免疫性肝炎，重症肌无力，免疫性肌炎。 多学科协作会诊对于这种病情复杂危重的病例具有重要意义。对于G3及以上 irAEs患者，尤其是影响到心脏、肺、肝脏、结肠和神经肌肉系统的irAEs，建议进行免疫组织病理学检测，同时展开针对irAEs发病机制的系统分析。 通关秘籍
直播答疑 问题一: 群昵称：鹿幺幺，患者男，70岁，鳞癌3B期，纵隔淋巴扩散。目前完成顺铂+白紫+信迪利第一阶段治疗，治疗后出现呕吐、便秘、咳血、浑身酸痛等症状。 请问：
洪立立教授回复 咯血、呕吐、浑身酸痛，更有可能是化疗带来的副作用，同时鳞癌本身也是容易导致出血的。只要不是太过严重的出血，对症处理即可。肿瘤是否进展需要影像学评估，在化疗之前和两次化疗之后做一个对比。 免疫性肺炎其实还是发生率比较低的不良反应，目前尚无做预防性治疗的依据。 免疫性肺炎早发现，一方面化疗过程中的影像学评估可以判断，一方面是胸闷、憋气、发烧的症状出现时，及时联系医生。 问题二： 群昵称：腊梅，患者男，63岁，肺腺癌IIIB。纵隔淋巴和锁骨淋巴癌转移。12月8号第四次免疫信迪利+培养曲塞化疗，CEA由51.23,降到12.57，病灶由1.73cm缩小为1.3cm，纵隔20.14缩小为11.14mm。 请问： 能不能动手术？还是继续做联合治疗？或是做放疗？ 洪立立教授回复 这是目前非常受关注的新辅助治疗概念，比如IIIB期不能直接做手术，通过化疗联合免疫治疗达到肿瘤退缩甚至降期，进入可手术的范围。 这位患者虽然肿瘤达到了一定的退缩，不过是否获得手术机会还需要提供更多信息，比如肿瘤周围血管情况、纵膈缩小后具体的状态、详细的分期等，最好咨询外科的医学专家，根据治疗前后患者的详细资料做一个判断。 我个人认为，免疫治疗后可以做胸部放疗，根据多数放疗科专家意见，控制好范围和剂量，整体是比较安全的。 问题三： 昵称：燕子。 请问：我有一个朋友前年做免疫治疗发生了重症心肌炎没能救过来，这怎么避免？ 洪立立教授回复 免疫性心肌炎的发生率是非常低的，很多三甲医院的医生都没有遇到过一例。但重症免疫性心肌炎一旦发生，死亡率又是非常高的，大概在40%。首先，免疫治疗要避开高危人群，比如有结构性的心脏病、心包积液、心衰等。其次，还是早发现早处理，比如之前提到的我们中心处理的免疫不良反应累及多系统的病例，发现及时也能得到救治。 问题四： 群昵称：Marsha，患者男，63岁，食道恶性肿瘤。4月23日，5月14日新辅助化疗结合k药免疫治疗，6月11日手术，7月25日，8月21日术后辅助治疗结合k药免疫。k药每次2支，术前分期2a，术后病理报告显示完全缓解。 请问： 目前停药一段时间，是否需要继续免疫单药? 洪立立教授回复 这位患者手术治疗是比较成功的，达到了PCR。目前多数专家认为，围手术期新辅助治疗前后加起来一年左右。 问题五： 群昵称：岁月静好，患者男，63岁，口干舌燥，全身骨头疼，头疼，嘴巴疼，嘴唇干裂，血管瘤出血溃烂。肺腺癌晚期骨转移，因为没有基因突变，之前用了培美曲塞单药化疗四次后肾功能重度受损，就停了培美曲塞，一直吃保肾的尿毒清颗粒，酮酸片,金水宝，吃了九个月，开始卡瑞利珠单抗加培美加奈达铂免疫加化疗一次后，出现高烧41度，打了退烧药和输了抗生素以后高烧控制住了，后面隔了两个月又用了卡瑞利珠单抗单免疫治疗又出现高烧41度，又用了抗生素控制住了高烧，后面就一直没有治疗，在家里调养，期间一直是血红蛋白在70，中度贫血，脚背水肿，输了11瓶人血白蛋白后水肿控制住了，现在目前出现了血管瘤两处，其中一处不小心擦伤后止不住血，一直流血，用纱布压住后不流血，纱布揭开就流血，膝盖上又出现血管瘤，已经溃烂了，经常口干舌燥，嘴唇干裂，一直喝水也没有用，贫血也不想吃饭和蔬菜，就喝点米汤，粥也不喝，喝点泥鳅汤驼奶粉，多吃一口就要吐，不吃东西偶尔也要吐，就是吃不下去，胃变小了，现在起床需要人扶特别吃力，走路也拖在地上抬不起来。 请问： 如何解决血管瘤的问题？吃不下东西，口干舌燥，心火烧。 洪立立教授回复 血管瘤可以考虑局部治疗，小的血管瘤可以激光烧掉，其他的方法包括尝试抗血管生成药，安罗替尼、阿帕替尼等。据描述创面出现溃烂，那一定要当心感染的问题。如果实在严重，毫无疑问是要停用免疫药物的。 患者曾出现一过性高烧，不除外是免疫治疗的输液反应。另外，之前有个别患者出现免疫治疗后出现您描述的口干症状，可以进行唾液的化验进行鉴别。 患者的营养状况很差，甚至无法接受其他治疗，贫血很可能与营养有关。只靠输白蛋白恐怕效果不佳，建议尽快到医院纠正营养状况，再展开后续治疗。 问题六： 免疫期间使用抗生素会对治疗效果产生不好影响吗？ 洪立立教授回复 目前的一些文献认为，抗生素用两周以上会对疗效产生一定影响。不过，用抗生素通常是出现感染的情况，而感染也会对免疫治疗产生影响。我个人是不建议患者在抗生素治疗感染期间应用PD-1/PD-L1抑制剂的，会优先解决感染的问题。 问题七： 群昵称：隐，患者男， 53岁，血小板减少。1型糖尿病，病人中央型肺鳞癌，于2020年11月16日确诊并脑转移，后进行一线方案化疗+免疫，两次白紫卡铂替雷，缩小，两次白紫卡铂替雷，稳定，两次白紫卡铂替雷，进展。换二线方案吉西他滨顺铂两次，因身体不耐受，进展。换三线治疗方案，抗血管生成安罗替尼+替雷利珠两次，第二次挂免疫后一周8.23日血小板跌至30以下，后续打特比澳未起效，口服阿伐曲目前血小板82，10.5日发生急性1型糖尿病住院调理，目前血糖未能完全稳定控制。从末次用药时间8.23日空窗至今，复查原发灶稳定。 请问： 我家这种情况还能继续用免疫吗？利与弊如何取舍？ 洪立立教授回复 如果是在开始免疫治疗之后出现的糖尿病，免疫不良反应确实可能包含导致1型糖尿病。 血小板减低可能是化疗也可能是免疫引起，不过我个人推测是化疗导致，因为免疫不良反应的血液毒性可能会更持久。 血糖控制住后，可以继续用免疫。如果进行专业评估，认为再用免疫治疗对你确实有很大收益，是有“利”的情况；如果收益不明显，还要冒着不良反应的风险，那就是“弊”大于“利”的情况。 问题八： 群昵称：ss珊，患者女，58岁，肺腺4期。经历过一代，一代+化疗，目前三代靶向，做了血液基因检测，没有突变。 请问: 下步进行免疫治疗合适吗？ 洪立立教授回复 驱动基因阳性患者，不建议一线用免疫，不建议用免疫单药。没有看到这位患者的具体报告，不过我认为如果没有明确靶点的情况，可用尝试免疫，最好是联合免疫用药。 问题九： 群昵称：七彩童画，患者男，66岁，肺鳞癌，肺门纵膈淋巴结转移。吉西他滨+卡铂+替雷三次，替雷单药五次，耐药进展，多西他赛卡铂两次进展，等待放疗。 请问： 除了放疗下一步能用什么方案？换其他免疫还能继续用吗？ 洪立立教授回复 放疗对鳞癌是重要的治疗手段，或者尝试其他化疗手段也可以。如果没做基因检测，也可以做一下，进行靶向治疗的尝试。再用免疫或换药免疫，从数据上看，获益的可能性比较低。 问题十： 群昵称：幻宝，患者男，63岁，小细胞肺癌广泛期。免疫+化疗，白细胞低。 请问：
洪立立教授回复 不是所有白细胞低都需要打升白针，盲目打针可能会对骨髓的功能造成伤害。 放射性粒子是内放疗，通常用于局部治疗且有一定限制。小细胞肺癌的放疗通常指外放疗，射波刀理论上的伤害更小，不过还是建议先咨询放射科专家。 问题十一： 群昵称：东青不败，患者男，41岁，咳嗽。低分化腺癌并多发脑转移、多发骨转移、多发淋巴结转移。EGFR21外显子L858突变。 2020.1-2020.7开始口服奥西替尼；2020.6-2020.7全脑放疗；2020.7改为特罗凯+安维汀；2020.11胸腔镜下右下肺癌肿物切除术;2020.11检测：Ⅰ类变异：EGFR：L858R 32.1%。Ⅱ类变异：TP53 42.2%，STK11:53.5%，RB1 62.7%，PIK3CA1.6%，EGFR扩增CN：2.8；2021.1-4月行卡铂+培美曲塞化疗+特罗凯（中间用两次安维汀）；2021.5-10月培美曲塞化疗+特罗凯;2021.8月胸部CT与前变化不大。 头颅MRI：原来各个病灶均有增大，最大径约1.6cm, 无新增病灶。加用安维汀两次，2021.10月复查MR：颅内病灶有所变小。目前感冒持续，没用培美曲塞。安维汀加特罗凯。最近一次复查稳定。 请问： 我的脑部如果变大，还能用免疫吗？ 洪立立教授回复 很多数据显示，免疫治疗对脑转移是很有效果的，不论是是单药还是联合用药，后线疗效都是比较显著的。如果是寡转移，我觉得这位患友的情况还可以先进行放疗，条件不允许再考虑免疫。 问题十二： 群昵称：Momo PM营养伙伴—fitline，患者女，38岁，腺中分化797顺式三代耐药，化疗联合免疫。 请问：
洪立立教授回复 对于突变阳性的患者，还是联合用药副作用更低。化疗联合贝伐联合PD-L1，也就是IMpower150模式，我认为还是能够获益的。 K药、O药是没有剂量依赖性的，也就是剂量不影响不良反应的发生。而伊匹木单抗具有剂量依赖性。 影像发现肿瘤变大，有可能是假进展。假进展在体感上，往往不会有明显的不适症状，过一段时间再看就发现肿瘤退缩。超进展在临床上根据肿瘤倍增时间、体积等进行鉴别。 关于到底是化疗起效还是免疫起效的问题，我认为是联合治疗的获益，而不是单独分开考虑。 问题十三： 群昵称：三分之一，患者男，45岁，血糖太高。19年五月确认肺腺癌四期，骨转移，前面用信迪利单抗联合化疗4次，接着免疫联合贝伐6次，后面一直是单免疫，免疫一共用了二年五个月，有高血压，糖尿病，前面几个月都是吃二甲双胍，控制血糖效果还不错，最近两个月血糖升的太高，吃药直接没用，这一个月注射了胰岛素，可是血糖控制的还是不理想，比正常值要高很多，空腹一般12，餐后一般18，19，最近这一个月的免疫已经停了，可是血糖还是太高，不知道该怎么控制，胰岛素我们已经用的是高的9+9+9+20的单位了，免疫的副作用太大了。血糖升高，真不知该怎么控制？最近肝功能也有一点不正常，指标稍微有点高，CT检查肿瘤一直在稳定的。 请问：
洪立立教授回复 血糖的问题需要找专业的内分泌专家，肯定是有办法能控制住的。 目前的情况，免疫治疗应该暂停的，后续也是可以重新启动的。之前免疫已经获益的情况下，停药调整后再启动依然可以获益。 |
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