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用尽局部治疗方案后无转移性疾病的生化复发 一、预后 4. 临床医生应告知局部治疗用尽后PSA复发的患者发生转移性疾病的风险，并随访这些患者进行连续PSA测量和临床评估。临床医生可以考虑根据总体 PSA 和 PSA 动力学进行影像学评估。（临床原理） 在激素敏感的情况下，PSA复发几乎总是在转移的临床检测之前。41然而，鉴于某些癌症的惰性，并非所有在初级治疗后可检测到PSA的患者都注定要经历临床复发或癌症相关死亡。原发性根治性前列腺切除术或放疗后 PSA 复发的发生率因临床和病理危险因素而异，例如肿瘤分级、分期和治疗前 PSA。 一项系统评价和荟萃分析显示，PSA 复发的许多危险因素（分级、分期和治疗前 PSA）也是临床复发患者的预后因素。此外，PSA复发时间和PSA倍增时间也与随后转移，前列腺癌相关死亡和任何原因导致的死亡风险有关。系统评价的作者建议根据文献中可用的最可靠的危险因素对患者的转移风险进行二分法。对于根治性前列腺切除术后PSA复发的患者，国际泌尿病理学家协会（ISUP）4/5级组（格里森>8）或PSADT<1年被认为是发生转移和死亡的高风险。对于前列腺放疗后 PSA 复发的患者，活检 ISUP 等级 4/5 组（格里森 >8）和/或 PSA 衰竭<18 个月的患者风险最高。不符合上述标准之一的患者被认为发生临床转移的风险较低。 拟议的风险分层最近应用于接受根治性前列腺切除术治疗的欧洲患者队列。在该分析中，低风险队列的5年估计转移自由率为97.5%（95%CI 95.8至99.1%），高风险队列为86.7%（95%CI 83.4至90.1%）。不幸的是，预测转移的判别准确率仅为67%，预测前列腺癌相关死亡的准确率为69%。因此，需要做更多的工作来改善PSA复发患者的预后，并且拟议的风险层尚未在一级放射治疗的队列中得到验证。 尽管风险评估存在局限性，但很明显，有几个因素可以预测未来的复发，并且应该向患者提供这些信息。由于PSA动力学有助于临床复发的风险，因此对于局部治疗后出现PSA复发的患者，有必要进行连续PSA测量和评估。  5. 对于局部治疗用尽后PSA复发且发生转移风险较高的患者（例如，PSADT <12个月），临床医生应进行定期分期评估，包括横断面成像（CT，MRI）和锝骨扫描（临床原理）。 目前，CT 或 MRI 的横断面成像以及99Tc-亚甲基二膦酸盐骨闪烁显像仍然是治疗后生化复发的标准成像方法，尽管这是一个不断发展的领域。利用这些方法的主要理由与以下事实有关：mHSPC中当前的标准护理（SOC）全身治疗基于这种常规成像方法，而不是高级/分子成像（例如，CHAARTED，STAMPEDE，LATITUDE）。然而，应该注意的是，在早期 PSA 复发的情况下，这些方式很少检测到转移（例如，PSA <5 ng/mL）。例如，Kane及其同事报告说，生化复发队列中只有14%的患者CT扫描阳性，9.4%的患者骨扫描阳性，这些患者通常具有高PSA和/或快速PSA动力学。只有4.5%的PSA <10 ng / mL患者骨扫描阳性。Odewole报道了一组同时接受CT和18F-氟昔洛文PET用于生化复发，发现PSA<5ng/mL的29例患者中有6例（20.7%）CT结果呈阳性。50在另一项研究中，PSA <4 ng/mL 患者的 CT 检出率为 17%。
新型PET示踪剂在检测低PSA值（<2.0ng / mL）下前列腺癌复发和转移方面似乎比传统成像具有更高的灵敏度。F-氟昔洛文是美国最常用的放射性示踪剂，可对氨基酸代谢进行成像。生化复发性疾病但PSA值仍低于1.0的患者的前列腺床复发和淋巴结转移的检测在21%至72%之间变化。检出率似乎取决于PSA动力学和组织学分级。据报道，表现出摄取的淋巴结的最小短轴直径在4至9mm之间，优于CT。通过以下方法检测骨转移F-氟昔洛韦似乎与标准骨闪烁显像相当，但研究有限。 自本指南首次发布以来，FDA已批准了两种新的PET药物用于晚期前列腺癌的管理，Ga-PSMA-11 和F-DCFPyl.PSMA是一种跨膜蛋白，在超过90%的前列腺癌中高度过度表达。68Ga-PSMA-11是一种放射性标记的小分子，与PSMA受体结合。它具有高特异性和敏感性，在检测淋巴结和骨转移方面优于标准 CT 和 MRI。在最近一项针对接受过前列腺切除术且PSA升高仍低于2.0ng / mL的男性的前瞻性研究中，PSMA-PET检测到隐匿性转移的频率明显高于氟昔洛韦-PET，比值比超过4。F-DCFPyl是另一种与PSMA细胞外结构域结合的小分子，具有高亲和力，在一项针对208名在治愈性意图手术或放疗后PSA升高的男性的研究中，其正确定位率为84.8%-87.0%。双Ga-PSMA-11 和F-DCFPyl 适用于考虑手术或放疗的疑似前列腺癌转移患者，也适用于基于血清 PSA 水平升高的疑似前列腺癌复发患者。PSMA-PET在评估转移患者适应症和反应中的作用仍在研究中。目前正在对其他PSMA药物进行调查。PET 试剂，如C-胆碱已获得 FDA 批准，但由于与其他药物相比，对转移性疾病的敏感性和特异性较低，因此不再常规用于前列腺癌。此外，短半衰期C-胆碱要求它在现场制造，因此对于大多数中心来说是不切实际的。 虽然先进的影像学检查可以增强对转移性病变的检测，但其对患者和OS的影响尚未得到充分证实。目前尚不清楚早期发现复发性疾病可能获得什么。在计划的挽救性放射治疗或挽救性淋巴结切除术的情况下，治疗模板可以根据新的影像学发现进行调整。此外，可以识别寡转移性疾病，并且可以在临床试验中为此类患者提供治疗。虽然这些方法在直观上可能很有吸引力，但迄今为止，只有证据表明它可能会延迟全身治疗的开始。目前尚无证据表明转移定向治疗 （MDT） 可带来生存获益。 二、治疗 7. 对于局部治疗失败后 PSA 升高且常规影像学检查未显示转移性疾病的患者，临床医生应提供观察或临床试验入组。（临床原理） 虽然对于大多数前列腺切除术后生化复发的男性来说，联合或不联合辅助性 ADT 的早期挽救性放疗仍然是首选的治疗策略，但对于不适合其他局部治疗的无转移性疾病的男性，目前还没有经证实有效的全身性治疗。局部治疗失败后 PSA 升高的总体过程差异很大，较早的复发提示疾病更具侵袭性。在一项针对挽救性放疗后生化复发男性的研究中，超过一半的PSA失败发生在放疗后18个月内，与较晚PSA复发的男性相比，这些男性的远处转移和死亡风险显着更高。 两项大型观察性研究评估了挽救性全身治疗的问题，但均未发现早期治疗在转移或生存方面具有优势。61,62一项研究利用了前列腺癌战略泌尿学研究努力（CaPSURE）数据库，另一项研究评估了在三个管理式护理组织中照顾的患者。在这两项研究中，生化复发时立即接受ADT治疗的患者与ADT推迟的患者具有相似的死亡风险。值得注意的是，在管理式医疗研究中对男性进行的亚组分析发现，在PSADT小于9个月的患者中，早期挽救ADT具有明显的生存获益。有一项前瞻性随机对照试验试图将即时抗潜行为与延迟性反倾销（TOAD）进行比较。63虽然这项研究没有达到其应计目标，招募了计划中的750名患者中的261名，但早期ADT的OS有显着改善（HR = 0.55; 95%CI 0.30至1.00; p = 0.050）。鉴于样本量小，并且包括一些既往未接受过局部治疗的患者，这些数据不足以支持大多数男性生化复发后早期全身治疗的建议。 早期开始全身治疗的任何潜在益处也必须与不良事件和QOL治疗的影响进行权衡。在TOAD试验中，早期ADT组的男性具有较高的激素治疗相关症状发生率和与性活动相关的较差QOL。 虽然观察或临床试验是首选，但人们认识到，对于在没有影像学转移的情况下 PSA 快速升高的男性，有时给予 ADT，以试图延缓转移的出现。没有证据确定在没有影像学转移的情况下开始ADT的最佳时间。 8. 不应在这一人群中常规启动ADT（专家意见）。然而，如果在没有转移性疾病的情况下开始 ADT，则可以提供间歇性 ADT 代替连续 ADT。（有条件的建议;证据水平：B级） 如果男性在显示转移性疾病之前开始ADT，通常是由于根据预后标准（例如更高的等级或阶段，较短的生化复发时间和较短的PSADT）认为进展为转移性前列腺癌的风险较高。60,62虽然不推荐，但如果对于已完成最大局部治疗的男性，在没有可见转移的情况下开始ADT，则可以提供间歇性ADT而不是持续的ADT。 如果开始ADT，随机对照试验已经证明了间歇性方法的安全性。Crook等人（n=1，386）的一项开放标签试验比较了PSA升高至>3 ng/mL的患者间歇性与持续性ADT在局限性前列腺癌的原发性或挽救性放疗后1年以上。本研究需要注意的一个重要局限性是缺乏任何分层标准或初始风险因素。间歇性治疗包括8个月的治疗周期。在8个月周期结束时，如果没有临床疾病进展的证据，则停止治疗，PSA水平为<4ng / mL并且不超过1 ng / mL。进一步指出，重新启动下一个周期ADT的PSA阈值为10ng / mL。在中位随访时间为6.9年时，间歇性ADT与连续性ADT之间的生存率没有差异（中位数为8.8年，9.1年，（HR= 1.02;95%CI 0.86 - 1.21），符合预定义的非劣效阈值。前列腺癌特异性生存率也无差异（HR=1.18;95%CI 0.90~1.55）。与连续治疗相比，间歇性治疗与潮热（p<0.001）、性活动欲望（p<0.001）和泌尿症状（p=0.006）的评分更高有关。 开放标签 EC507 试验 （n=109） 比较了 PSA 升高患者间歇性与持续性 ADT 在根治性前列腺切除术 3 个月内初始降至 < 0.5 ng/mL 后，PSA 升高至 ≥ 1 ng/mL。66所有患者均接受醋酸亮丙瑞林诱导治疗，诱导期间达到PSA水平<0.5 ng/mL的患者被随机分为间歇性与连续性ADT。在间歇性治疗组中，如果PSA水平升高至>3ng / mL，则恢复ADT。该试验的主要结局是睾丸激素恢复，在第一个间歇性ADT周期中，79.3%的患者在2个间歇性ADT周期中实现了睾丸激素恢复。间歇性与连续ADT在阉割抗性时间上无差异（平均976 d vs 986 d，p=0.85）;未报告操作系统和预可行性研究。 |
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