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当我们熬过刚刚确诊肺癌时的迷茫阶段后，要立刻收拾好心情，开始准备应战。肺癌治疗的紧迫性就如同“箭在弦上，不得不发”。 ALK之所以被称为“钻石突变”，是因为对于ALK阳性非小细胞肺癌患者而言，有诸多的靶向治疗药物可以选择，在这些优秀的靶向药物作用下，很多患者有机会跨过5年生存大关。 肺癌患者的抗癌过程，注定是场持久战，而想要赢得这场持久战，拿起科学的抗癌武器，就显得非常关键。  很多觅友刚刚开始治疗时，往往会听说“晚期肺癌的一线治疗”，或者从一些医学资讯中看到“某新型靶向药获批，用于ALK二线治疗”。 这时，一定有很多觅友会产生这样的疑问：一线、二线、三线治疗到底指的是什么？ 其实抗癌过程中可能会面临一个又一个“关卡”，一线、二线、三线治疗就相当于应对各个关卡的“防线”，每道“防线”都需要经过严谨的考虑和布局，使药物疗效得到最大限度的发挥，以保障患者的生存获益。通常来说： 当然，每道防线的治疗方案并不是固定的，一般临床医生会根据临床指南，并结合患者的病理分期、身体状况、经济情况等，以及药物的有效率、耐受性等，给出最合适患者的一线、二线、三线治疗方案建议。 肿瘤界中最常用的临床指南是NCCN指南和CSCO指南： NCCN指南是美国国立综合癌症网络发布的恶性肿瘤临床实践指南，该指南得到了全球临床医师的认可和遵循。NCCN指南证据分类水平从高到低为：1类、2A类、2B类和3类；推荐等级为：首选、其他推荐以及在某些情况下可用。 CSCO指南是由中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）组织编写的指南，该指南立足中国国情，为我国的临床医生和肿瘤患者提供临床指导。CSCO指南的证据类别水平从高到低分别为:1A、1B、2A、2B、3；推荐等级有Ⅰ级推荐、Ⅱ级推荐、Ⅲ级推荐和不推荐/反对。 这两本指南对肿瘤医生的临床决策起着非常重要的作用，相当于肿瘤界的“孙子兵法”。今天，我们就重点来聊聊，NCCN指南和CSCO指南给ALK阳性肺癌患者推荐的抗癌第一关的“武器”都有哪些。 在2022.V3非小细胞肺癌的NCCN指南中，ALK阳性非小细胞肺癌的一线治疗方案主要有[1]： 如果在一线全身治疗前，发现了ALK阳性: 首选方案：阿来替尼（1类证据）、布格替尼（1类证据）、洛拉替尼（1类证据）； 其他方案：塞瑞替尼（1类证据）； 一定条件下可用方案：克唑替尼（1类证据）。 如果在一线全身治疗时，发现了ALK阳性: 第一步：完成或中断原计划的全身治疗，包括维持治疗； 第二步：首选阿来替尼/布格替尼/洛拉替尼，也可以选择塞瑞替尼或克唑替尼。
图片来源：非小细胞肺癌NCCN指南2022.V3版 在2021年非小细胞肺癌的CSCO指南中，ALK阳性非小细胞肺癌的一线治疗方案主要有[2]：： Ⅰ级推荐：阿来替尼（优先推荐）、克唑替尼、塞瑞替尼； Ⅱ级推荐：含铂双药化疗±贝伐珠单抗（非鳞癌）； Ⅲ级推荐*：布格替尼、洛拉替尼。 *注：在2021年的CSCO指南中，由于当时国内布格替尼和洛拉替尼暂未上市，考虑到药物可及性问题，因此将布格替尼和洛拉替尼放在Ⅲ级推荐中。
图片来源：非小细胞肺癌2021CSCO指南 我们发现，无论是是NCCN指南还是CSCO指南，对于ALK阳性肺癌患者，一线治疗中最主要的是靶向治疗。 但需要注意的是，ALK阳性肺癌患者的所有治疗方案都需要在医生的指导下进行选择，每个人的方案可能都是不同的，比如，一线治疗前有脑转移的ALK阳性肺癌和无脑转移的治疗方案是不同的；再比如，第一代ALK抑制剂克唑替尼耐药后，可选择不同的二代靶向药（如布格替尼、阿来替尼、塞瑞替尼等）进行序贯治疗，或继续选择克唑替尼，这要根据每位患者的具体情况来决策。 世界上没有最完美的药物，只有最合适的治疗方案。 另外，在临床应用中，除了要严格遵守指南的推荐，医生也会推荐患者参加一些相关的临床试验，这进一步探索了ALK阳性肺癌患者用药的新选择。同时，临床试验的推进也能促进指南的更新，让更多药物被纳入指南中，也让更多ALK阳性肺癌患者获益。 脑转移是肺癌治疗路上的绊脚石，一旦发生脑转移，不仅会大大缩短患者生存期，由脑转移引起的症状给患者带来的折磨也让人难以承受。 在过去，包括脑转移在内的扩散转移，被认为是较晚期的肺癌才会出现的现象，但近年来的研究表明，转移的发生有可能和原发肿瘤的生长同时进行的[3, 4]。 这提示我们，在ALK阳性肺癌的一线治疗当中，就要提前干预脑转移。 想要干预脑转移并不容易，因为脑部有一堵固若金汤的城墙，名叫“血脑屏障”，它原本是用于保护脑组织，免受血液中有害物质入侵的。但它的存在同时也阻止了一些ALK靶向药进入脑部，发挥其抗癌作用[6]。 比如，第一代ALK抑制剂克唑替尼就难以透过血脑屏障，脑脊液中克唑替尼的浓度仅为血药浓度的0.26%，这使得多数患者在1年内会发生获得性耐药，约半数患者均表现为脑转移[7-10]。 如果能增加ALK抑制剂的血脑屏障渗透性，就能更好地控制脑部的癌细胞，从而能早期干预脑转移。 第二代ALK抑制剂阿来替尼、布格替尼，和第三代洛拉替尼等，它们的药物结构在克唑替尼的基础上进行了优化，如分子量更低、活性外排更少和脂溶性更好等，这使得药物分子能更容易地跨过血脑屏障，从而增强对脑转移的抗癌效果，因此，第二、第三代ALK靶向药可以让ALK阳性肺癌患者更早地对付脑转移这一大敌，从而跨越更长久的生存大关[11,12]。 尽管ALK被称为“钻石突变”，但并不代表这类肺癌患者在抗癌的战役中能一帆风顺，大部分患者还会遇到以下这些困难： 1、用药规范问题 在靶向治疗期间，一定要严格遵循医嘱、科学规范用药，千万不能擅自停药、擅自增减药量或漏服忘服等。 但是有患者可能会担心，万一真的漏服忘服了怎么办？能补服吗？ 这个时候不用过度担心，因为靶向治疗需要长期用药，偶尔的一两次漏服忘服并不会对整体治疗产生特别大的影响。但是要特别注意的是，如果想要补服，一定要在服药前仔细阅读药品说明书，或及时咨询医生补服的注意事项，如果补服的时间间隔过短或擅自增加药量，可能会加大药物的副作用。 2、不良反应问题 “是药三分毒”，ALK靶向药也不例外，因此在靶向治疗期间，不良反应是难以避免的。但是我们可以提前了解各种ALK靶向药可能存在的不良反应，一旦出现不良反应，能做到处变不惊、从容应对；不良反应较为严重时，一定要及时找医生进行评估和处理。 因此，在靶向药的选择中，除了看疗效带来的长生存，我们还要看药物的安全性，以减轻治疗期间药物对生活质量的影响。例如，前段时间刚刚上市的布格替尼，是首个经临床研究证实，具有疗效和生活质量双获益的ALK抑制剂，这在改善和维持患者生活质量上，与克唑替尼相比，具有显著差异[13]。 3、耐药问题 ALK阳性肺癌的一线治疗经过一段时间后，耐药是每个患者都必须要面对并克服的。通常来说，一线治疗耐药后，建议患者再次进行基因检测，明确突变类型后，再针对性地更换最合适的治疗方案。 总结 一线治疗是ALK阳性肺癌患者抗癌的第一关，因此这一关对每个患者都意义重大。 国内外临床指南都将靶向治疗作为ALK阳性肺癌最主要的治疗方式，但ALK靶向药众多，这需要临床医生进行严谨的考虑和排兵布阵，才能为患者选择最合适的靶向治疗方案。 ALK阳性肺癌的脑转移发生率较高，在一线治疗中就要考虑脑转移的干预问题。另外，在靶向治疗过程中，还要规范用药和积极应对不良反应问题。 遇到耐药问题也不要慌，受限于篇幅，我们将在下期重点介绍ALK耐药后的应对策略，敬请期待！  👇 参考文献：（可上下滑动查阅） [1] NCCN clinical practice guidelines in Oncology: Non-Small Cell Lung Cancer（2022.V3） [2] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南[M]. 人民卫生出版社, 2021. [3] Rosell R, Karachaliou N. Relationship between gene mutation and lung cancer metastasis. Cancer Metastasis Rev. 2015;34(2):243-248. [4] Comen E, Norton L, Massagué J. Clinical implications of cancer self-seeding. Nat Rev Clin Oncol. 2011;8(6):369-377. [5] Toyokawa G, Seto T, Takenoyama M, Ichinose Y. Insights into brain metastasis in patients with ALK+ lung cancer: is the brain truly a sanctuary?. Cancer Metastasis Rev. 2015;34(4):797-805. [6] Daneman R, Prat A. The blood-brain barrier. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2015;7(1):a020412. Published 2015 Jan 5. [7] Costa DB, Kobayashi S, Pandya SS, et al. CSF concentration of the anaplastic lymphoma kinase inhibitor crizotinib. J Clin Oncol. 2011;29(15):e443-e445. [8] Katayama R, Shaw AT, Khan TM, et al. Mechanisms of acquired crizotinib resistance in ALK-rearranged lung Cancers. Sci Transl Med. 2012;4(120):120ra17. [9] Camidge DR, Kim HR, Ahn MJ, et al. Brigatinib versus Crizotinib in ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018;379(21):2027-2039. [10] Zhang S, Anjum R, Squillace R, et al. The Potent ALK Inhibitor Brigatinib (AP26113) Overcomes Mechanisms of Resistance to First- and Second-Generation ALK Inhibitors in Preclinical Models. Clin Cancer Res. 2016;22(22):5527-5538. [11] Cheng H, Perez-Soler R. Leptomeningeal metastases in non-small-cell lung cancer. Lancet Oncol. 2018;19(1):e43-e55. [12] Naito T, Shiraishi H, Fujiwara Y. Brigatinib and lorlatinib: their effect on ALK inhibitors in NSCLC focusing on resistant mutations and central nervous system metastases. Jpn J Clin Oncol. 2021;51(1):37-44. [13] Garcia Campelo MR, Lin HM, Zhu Y, et al. Health-related quality of life in the randomized phase III trial of brigatinib vs crizotinib in advanced ALK inhibitor-naive ALK + non-small cell lung cancer (ALTA-1L). Lung Cancer. 2021;155:68-77. 责任编辑：觅健科普君 |
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