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引言 2021年11月22日，美国FDA批准了Aadi Bioscience, Inc.的mTOR 靶向药物Fyarro用于治疗恶性血管周围上皮样细胞肿瘤（PEComa）。Fyarro成为第一个也是目前唯一一个获批用于成人治疗恶性 PEComa 的疗法。 
Fyarro是一种西罗莫司白蛋白结合型纳米颗粒（sirolimus protein-bound particles）药物，其对mTOR的抑制功能来自于有效成分西罗莫司（也称雷帕霉素）。纳米颗粒可与人白蛋白结合，以增强药物向肿瘤细胞的递送，使得Fyarro相较于其他上市的mTOR抑制剂具有更高的靶向抑制作用和安全性。 PEComa 恶性PEComa是一种罕见的侵袭性软组织肉瘤，多发于女性群体，PEComa目前主要依靠手术治疗，对于难以进行手术或多处转移的PEComa缺乏有效的治疗方法。研究证明，恶性PEComas的TSC1和TSC2 基因突变频率高，这会导致 mTOR 途径激活。在肿瘤细胞中，异常激活的 mTOR 信号会促进肿瘤细胞增殖、转移和侵入新的健康组织。因此，靶向抑制mTOR是治疗恶性PEComa很有前景的治疗方法。 mTOR，即rapamycin kinase，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白，是一种调节细胞生长、存活、代谢和免疫的非典型的丝氨酸/苏氨酸激酶，通常以复合体的形式存在。常见的有mTOR complex 1/2 （mTORC1/2），由mTOR与raptor、rictor、LST8 和mSin1等分子构成。mTOR通过催化多个下游靶蛋白的磷酸化，参与调节蛋白质合成、营养代谢、生长因子信号传导、细胞生长和迁移等多种重要生理活动。mTOR最知名的肿瘤信号通路是PIK3-AKt-mTOR通路，mTOR信号的激活会促进肿瘤生长和转移，因此，围绕mTOR展开的抗癌研究长盛不衰。提到靶向mTOR的抗癌药物，就不得不先说雷帕霉素（ rapamycin）。mTOR的发现与雷帕霉素密切相关，雷帕霉素最初作为一种抗真菌化合物从一种霉菌中被发现，之后，研究人员注意到了雷帕霉素的免疫抑制和肿瘤抑制作用。通过对雷帕霉素的抗性筛选，研究人员发现了TOR/DRR基因，并于1994年在哺乳动物细胞中鉴定出了首个mTOR复合物。
这也就不难理解为什么在mTOR靶向药物的开发历程中，雷帕霉素及其类似物占据了主流。全球首个上市的mTOR抑制剂Rapamycin（中文名：雷帕鸣）属于辉瑞，于1999年获FDA批准，适用于肾移植的排异反应、淋巴管平滑肌肉增生症。第二款上市的mTOR抑制剂temsirolimus也属于辉瑞，于2007年获批，适应症为晚期肾细胞癌。第三款上市的是2019年诺华的everolimus，首次获批的适应症也是晚期肾癌，之后陆续被批准用于预防肾移植后器官排斥反应；伴有结节性硬化症（TS）的室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）、进展性或转移性胰腺神经内分泌瘤、停经后乳腺癌等。虽然说，雷帕霉素及其类似物用于抑制mTOR的疗法获得了FDA的批准，但这类药物也有明显的缺点。一方面，雷帕霉素对mTORC1/2的广泛抑制会导致血液毒性和感染等副作用。另一方面，复杂信号通路中单一的激酶抑制会使肿瘤细胞容易产生耐药性。
（肿瘤产生mTOR抑制剂抗药性的机制 图源：引用[3]）因此，同时调控mTOR和上游信号，例如dual P1P3/mTOR抑制剂，多靶点抑制PIK3/AKt/mTOR信号通路等方向都引起了研究人员的兴趣。另外，ATP竞争性的 mTOR抑制剂，例如阿斯利康开发的AZD-8055，也因为优于雷帕霉素的结合能力和疗效而受到关注。其他的例如：复方制剂racemetyrosine；白蛋白结合型纳米颗粒Fyarro等药物，也都具有更好的抗肿瘤效果。[2] Mossmann D, Park S, Hall MN. mTOR signalling and cellular metabolism are mutual determinants in cancer. Nat Rev Cancer. 2018.[3] Hua, Hui et al. Targeting mTOR for cancer therapy. Journal of hematology & oncology. 2019.[4] Murugan AK. mTOR: Role in cancer, metastasis and drug resistance. Semin Cancer Biol. 2019.PR 稿对接： 邮箱 acgt@pharnex.com
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