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最新研究速递！
BRAF是恶性肿瘤的驱动基因之一，在肿瘤的发生、发展中发挥着重要的作用。在肺腺癌患者中，携带BRAF突变的患者约为1%～2％。对于此类患者，传统的化疗疗效有限，同时，尽管靶向治疗和免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现大大地改写了非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗格局，但是，ICIs对于携带BRAF突变NSCLC患者，疗效依然乏善可陈。因此，当前对于携带BRAF突变NSCLC患者，标准治疗依旧是BRAF抑制剂，不过，由于多种因素的存在，BRAF突变NSCLC对于BRAF抑制剂依然会存在耐药问题，所以，如何避免耐药，使得此类患者获益最大化，成为当前学界的一大热点话题。
在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上，BRAF突变NSCLC领域又有了哪些最新进展，哪些又将改变我们的临床实践？让我们一睹为快！
机制进展
▌9083：NSCLC中BRAF突变分类以及共突变情况[1]
背景：BRAF突变一共分为三种类型，分别为激酶单体性激活（Ⅰ类）、激酶激活性二聚体（Ⅱ类）以及激酶失活二聚体（Ⅲ类）。当前，有限的研究数据表明Ⅱ类和Ⅲ类BRAF突变患者对于化疗以及靶向治疗欠缺敏感性，因此，两类患者的预后欠佳。大家对于BRAF共突变的情况亦知之甚少。因此，本研究旨在探明NSCLC中BRAF突变的类型以及共突变的情况。
研究方法：2018年10月～2021年10月期间，一共纳入了3009个NSCLC肿瘤样本MAP检测分析结果。该检测通过肿瘤DNA识别单核苷酸变异、插入缺失、拷贝数改变，并且，通过包含257个基因组的二代测序技术进行结构变异/融合的筛选。在该过程中，还进行了肿瘤突变负荷、微卫星不稳定性的评估，鉴别了致病性/可能致病性突变。根据当前的研究结果，将BRAF突变划分为三个类别，并探索了其他突变与BRAF突变类别之间的关联。
研究结果：在这些样本中，133个（4.4%）具备BRAF突变，其中30个为Ⅰ类（1%），42个为Ⅱ类（1.4%），36个为Ⅲ类（1.2%），还有25个样本无相应的分类（0.8%）（表1）。两个基因与BRAF突变类别有关，STK11在Ⅱ类和Ⅲ类中显著更多，可能在一定程度上解释了BRAF Ⅰ类突变NSCLC患者预后更差的原因，而SETD2在Ⅰ类中更多（两者p<0.05），则预示着此类患者对于免疫治疗具备更好的反应性。BRAF Ⅱ类突变可以进一步划分为两个亚类，分别是Ⅱa（5个）和Ⅱb（35个），还有2个无法进行进一步细分。KRAS（和NF1）与BRAF Ⅲ类突变没有相关性是令人出乎意料的发现，因为BRAF Ⅲ类突变是RAS依赖型，而BRAF Ⅰ类和Ⅱ类是RAS非依赖型。
表1: BRAF突变类别以及共突变情况
结论：该研究是首个报告NSCLC中BRAF突变以及相关共突变发生情况的研究。这些关联性，可能有助于对于患者疗效的理解。BRAF Ⅱ类突变中，STK11共突变可能带来的影响，需要进一步研究。
▌9084：BRAF V600E突变NSCLC患者临床病理学和突变情况[2]
背景：在携带BRAF突变的NSCLC患者中，约有50%的患者为BRAF V600E突变。当前，对于BRAF V600E突变NSCLC患者的基因突变景观（ML）以及共突变对于预后的影响相关研究甚少。因此，本研究旨在评估BRAF V600E突变NSCLC患者的临床病理特征以及ML的影响。
研究方法：通过MSK-IMPACT 数据库搜集2014年7月～2021年10月期间在纪念斯隆·凯特琳癌症中心治疗的BRAF V600E突变NSCLC患者。研究者对于患者的基线临床病理特征和治疗结局进行了记录。由于在BRAF V600E突变NSCLC患者中呈现STDE2富集，因此，研究者通过cbioportal进行了进一步分析，以识别NSCLC中SETD2共突变以及其他可诉性突变情况。使用Log-rank检测进行自转移至死亡的总生存（OS）分析。
研究结果：在NSCLC样本（512/10220）中，BRAF突变的占比为5%，其中22%（97/435）为BRAF V600E突变。在97例BRAF V600E突变的NSCLC患者中，57例（59%）为女性，中位年龄为68岁（范围：38-93岁），58例患者（60%）既往有吸烟史。所有BRAF V600E突变的患者均为肺腺癌患者，中位肿瘤突变负荷（TMB）为5mt/Mb（范围：0-40），46例（48%）BRAF V600E突变NSCLC被诊断为新发转移性疾病。接受一线、二线以及后线靶向治疗的患者分别为17例（29%）、18例（31%）以及10例（17%）。
BRAF V600E与TP53、SETD2共突变的概率分别为45%（44/97）和42%（41/97）。与其他可靶向突变相比，非激活SETD2共突变的发生几率更低：ROS1（9%）、ALK（8%）、RET（8%）、HER2（6%）、MET（5%）、KRAS（5%）、EGFR（2.9%）、BRAF非V600E（2%）。
BRAF V600E+/TP53+ NSCLC患者和BRAF V600E+/SETD2+ NSCLC患者的中位OS分别为35个月和36个月（HR 0.88，95% CI 0.45-1.75，P=0.71）。BRAF V600E+/TP53+/SETD2+和BRAF V600E+/TP53-/SETD2- NSCLC患者的中位OS分别为19个月和39个月（HR 0.37, 95% CI 0.09-1.50, P= 0.06）。
结论：在BRAF V600E肺腺癌患者中，同时携带TP53突变和SETD2突变的患者，OS更短。未来还需要对于SETD2突变在BRAF V600E NSCLC患者中的作用予以进一步研究。
联合用药探索
▌e21021：EGFR/BRAF共突变晚期NSCLC的分子特征和治疗策略[3]
背景：在既往的研究中发现BRAF变异是EGFR突变NSCLC对于EGFR-TKI耐药的机制之一，但是，当前除了BRAF变异之外，尚不清楚还存在哪些伴随体细胞变异以及后续治疗的疗效情况。
研究方法：将在2016年10月～2020年5月期间就诊的晚期NSCLC进行二代测序，并且筛选出具备BRAF和EGFR突变的患者进行回顾性分析。自2020年6月起，对于在奥希替尼治疗中获得BRAF V600E突变的EGFR突变患者，前瞻性地进行EGFR-BRAF联合抑制治疗疗效的探索。
研究结果：一共有58例患者纳入了回顾性研究，其中5例患者被纳入了前瞻性的研究。在自初次诊断的中位时间达到22.7个月时，患者会出现BRAF变异。TP53、PIK3CA、RB1、MET、LRP1B、APC、CDKN2A、MYC、ERBB2和SMAD4变异的占比超过10%，并且富集于细胞周期/p53信号通路、EGFR下游以及旁路通路。
对于同时具备EGFR和BRAF突变的患者，化疗和TKI靶向治疗（非靶向EGFR和BRAF突变）的中位无进展生存期（PFS）分别为5.0个月和2.1个月（p=0.019）。在5例患者中所进行的前瞻性研究显示，奥希替尼＋维莫非尼（4例）或达拉非尼＋曲美替尼（1例）的治疗，可以给患者带来长达7.8个月的中位PFS，在1例患者中发现了3级皮疹。在疾病出现进展时，观察到了RAS信号通路的激活。
结论：在EGFR和BRAF共突变的患者中，易于出现EGFR下游或旁路的变异。对于EGFR和BRAF共突变的NSCLC患者，后续的非靶向EGFR和BRAF的靶向治疗疗效劣于化疗。EGFR-BRAF共抑制能够提高此类患者的疗效。更多的治疗策略将在未来进行探索。
▌9082：达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF突变NSCLC的疗效：IFCT-2004 BLaDE队列结果[4]
背景：在既往的Ⅱ期研究以及一线治疗相关研究中显示，达拉非尼联合曲美替尼（D+T）可以提升患者的OS率。IFCT-2004 BLaDE研究是一个大型的法国真实世界多中心队列研究，旨在评估D+T治疗BRAF V600E突变NSCLC疗效。
研究方法：研究纳入2016年1月1日～2019年12月31日接受任何线数D+T治疗（D300mg、T 2mg，每日）的晚期BRAF V600E突变NSCLC患者。人口统计学、临床、病理、疗效数据以及治疗中止的原因均已详细记录。主要研究终点是将D+T作为二线及以上的后线治疗患者的12个月OS率。
研究结果：研究纳入来自32个国家、54个研究中心烦人163例患者，50.3%为女性，30.2%为非吸烟者，95.1%为肺腺癌，78.2%的患者PD-L1表达> 1%，这些患者的中位年龄为68.3岁。
在D+T治疗开始时，80.8%患者的PS评分为0/1分，93.9%的患者为不适合手术或局部治疗的IIIB/C期以及IV期患者，20.9%的患者合并脑转移，27%的患者将D+T方案作为一线治疗。
截至2021年6月30日，中位随访时间达到27.4个月（95% CI 22.2-31.9），仍然有47例（28.8%）患者仍处于治疗研究之中。
在二线及以上接受D+T治疗的患者（119例），12个月的OS率为67.4%（95% CI 57.8-75.3），中位PFS时间为10.4个月（95% CI 7.3-13.1）。在一线接受D+T治疗的44例患者，12个月的OS率为67.4%（95% CI 51.2%-79.3%），中位PFS为18.2个月（95% CI 7.7-21.3）（表2）。
二线及以上和一线接受D+T患者的ORR分别为73.8%（95% CI 65.5%-82.2%）和82.9%（95% CI 71.4%-94.4%）。在二线及以上和一线接受D+T治疗获得最佳治疗反应的患者中，分别有3.7%（95% CI 0.1%-7.3%）和0%出现了疾病进展。10.3%的患者因D+T的治疗毒性而停药。二线及以上和一线接受D+T治疗的患者中，分别有51.2%和43.7%的患者接受了后续治疗。
对于二线及以上接受D+T治疗的患者，后续治疗中接受以免疫治疗为基础的联合治疗的患者比例约为37.2%，接受化疗的患者比例为58.3%。对于一线接受D+T治疗的患者，后续治疗中接受以免疫治疗为基础的联合治疗以及化疗的患者比例分别为42.9%和42.7%。
表2: 不同治疗线数患者接受D+T治疗后的生存获益情况
结论：该研究结果证实了在BRAF V600E突变的转移性NSCLC患者中，D+T治疗方案具有显著的有效性。在真实世界BRAF V600E突变转移性NSCLC患者的治疗中，D+T显示出了与注册临床试验一致的结果，不过更支持将其用于一线治疗。
▌3008：BRAF V600E/d/k/R突变的实体瘤患者使用Cobimetinib联合Vemurafenib（C+V）治疗：来自靶向药物和注册TAPUR研究分析[5]
背景：TAPUR是一项II期篮式研究，旨在评估市售靶向药在具备基因突变晚期肿瘤患者治疗中的抗肿瘤活性。本次报告了使用C+V治疗BRAF V600E/D/K/R突变实体瘤患者队列的结果。
研究方法：入组的患者必须为无标准治疗（tx）可选择的实体瘤患者，具备可测量病灶，ECOG体力状态（PS）评分为0～2分，并且具备足够的奇观功能。基因组测试在具备CLIA认证、CAP认可的实验室中进行。
接受C+V治疗的患者，需为经过分子肿瘤检测认可的BRAF V600E/D/K/R突变或其他BRAF突变的患者，无MAP2K1/2、MEK1/2以及NRAS突变。推荐剂量C为60mg（口服，每日一次），一共治疗21天，休息7天；V为960mg（口服，每12小时一次）。
研究的主要终点为疾病控制（DC），在治疗第16周之后进行治疗疗效评估。具有相同基因组靶点和tx的低累积组织学特异性队列被折叠成单个组织学汇集队列以进行该分析。对于样本量为28的组织学合并队列，结果是基于单侧精确二项式检验评估，其中，无效的DC率为15% vs 35%（效度=0.84；α=0.10）以及单侧90%置信区间（CI），其他疗效终点估计值以双侧95%CI表示。次要研究终点为PFS、OS和安全性。
研究结果：在2016年11月～2021年7月之间，一共有31例（具有13种病理类型，6/13为卵巢癌）具备BRAF突变实体瘤患者入组，并且归入一个组织学汇总队列进行分析。3例患者由于缺乏基线后肿瘤评估而被排除出疗效分析。
这些患者的肿瘤具有的突变类型包括BRAF V600E 突变（26例）、G469V 突变（1例）、K601E 突变（2例）、N581I （1例）以及T599_V600insT（1例）。2例患者出现完全缓解（CR）（乳腺癌和卵巢癌，V600E），14例患者出现部分缓解（PR）（13例V600E，1例N581I），3例在第16周时疾病稳定（SD）（2例V600E，1例T599_V600insT），这些患者的疾病控制率（DCR）为68%（90%CI：54%-100%），ORR为57%（95%CI：37%-76%）（表3）。卵巢癌和乳腺癌患者CR的持续时间分别为5.1周和108.9周，中位PR持续时间为20.5周（范围：8.0-176.0）。
19例患者出现≥1 级的1～5级至少tx可能相关不良反应，其中1例患者因为tx相关肾脏损伤而死亡。
表3: 患者基线状态及疗效结果
结论：对于具备BRAF V600E 突变以及其他突变的的实体瘤患者，C+V的抗肿瘤疗效得以证实。
[1]BRAF mutation classes and co-occurring mutations in NSCLC.2022 ASCO.
[2]Clinicopathologic and mutational landscape of BRAFV600E-mutant non–small cell lung carcinoma. 2022 ASCO.
[3]Molecular characteristics and treatment strategy in advanced, EGFR-mutant non-small cell lung cancer with concomitant BRAF variations . 2022 ASCO.
[4]Efficacy of dabrafenib-trametinib combination in BRAF V600E-mutated metastatic non–small cell lung cancer: Results of the IFCT-2004 BLaDE cohort. 2022 ASCO.
[5]Cobimetinib plus vemurafenib (C+V) in patients (Pts) with solid tumors with BRAF V600E/d/k/R mutation: Results from the targeted agent and profiling utilization registry (TAPUR) study. 2022 ASCO.
