从病理机制、预防策略到治疗新手段全面关注痴呆！| ADA2022

尚振奇 2022-06-13 发布于吉林

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肥胖、T2DM与大脑结构和功能

美国爱荷华大学Auriel A.Willette教授

在这个老龄化的时代，痴呆已经成为绕不开的话题！数据表明，2017年美国防治阿尔茨海默病及其他类型痴呆的花费达2590亿美元，估计至2050年这一花费将高达1.1万亿美元。简言之，痴呆是一组至少出现2个认知领域功能（如记忆、语言、判断、执行功能、视空间能力、注意力）下降的综合征，且逐渐丧失日常自理能力（如洗澡、吃饭等）。痴呆类型多样，以阿尔兹海默病为例，病理上以β类淀粉样蛋白沉积、神经原纤维缠结、神经元丢失等为特征，导致大脑萎缩、记忆和认知功能迅速衰退。

从大脑结构来看，现有研究表明在中老年人群中，肥胖可对大脑中的海马体、前额叶皮质产生影响，通过一系列复杂的病理改变导致记忆减退、思维减退。那么，这种变化是永久的吗？幸运的是，这种变化并不是由神经细胞死亡导致的，而是由于神经细胞间的联系减少导致的。如此一来，减重似乎可以扭转脑容量减少，进而改善记忆和思维能力。从大脑功能来看，肥胖对老年人群大脑功能的影响尚不清晰，多数研究仅关注了食物感知能力，但并未取得显著性差异的结果。

目前，尚没有成熟的治疗药物或其他手段治疗痴呆。不过，一些药物可以延缓痴呆或者改善痴呆症状。有研究表明鼻吸胰岛素治疗4个月能够提高糖尿病患者的记忆功能。坚持散步也能改善痴呆症状，研究表明痴呆患者每天散步1或2小时1年后简易智力状态检查量表（MMSE）评分显著升高。

生活方式与痴呆预防

贝勒医学院Valory Pavlik教授

随着年龄的增长，痴呆风险逐渐升高，极大地增加了医疗照护负担。尽管目前美国痴呆患者估计达580万，但由于存在未确诊的病例，实际的痴呆患者人数可能远远不止这个数字。然而，不幸的是，痴呆的治疗手段非常有限，为数不多的新药物也极其昂贵。面临这样的困境，关卡前移，关注痴呆前阶段危险因素，针对风险人群的切实有效的预防策略至关重要！需要指出的是，人们往往将阿尔兹海默症等同于痴呆，但这是不对的，阿尔兹海默症与痴呆的临床特征和病理机制存有差异，应区别对待。鉴于阿尔兹海默症和相关痴呆（ADRD）存在多种病理机制，预防ADRD应多管齐下、多维出击！

2014年，芬兰在健康但存在较高认知衰退和痴呆风险的老年人群体中开展了一项大型两年期的随机对照研究——芬兰老年健康、预防认知损伤研究（FINGER研究），其结果表明多途径干预措施（饮食、运动、认知训练、血管风险监控）能够有效促进或维持高风险老年人的认知功能。其后，以FINGER研究为基础，美国痴呆症多模干预研究(US-POINTER)是一项探讨多元生活方式干预是否有利于保护认知衰退和痴呆风险较高的老年人的认知功能的大型随机对照临床研究，干预内容将包括体育锻炼、营养咨询、认知和社会刺激训练、提升疾病自我管理等，主要终点为两年内的认知功能全球指标，以短期记忆、注意力和集中力为重点。期待US-POINTER研究的积极结果，为预防痴呆提供良策！

经鼻胰岛素与糖尿病患者的认知功能

哈佛医学院Vera Novak教授

T2DM全球肆虐，数据显示约22%的T2DM患者年龄70岁，这更是雪上加霜。T2DM患者体内通常无法产生足够的胰岛素来有效控制血糖。而胰岛素对于维持大脑健康、保护认知能力具有重要作用，糖尿病前期和糖尿病患者患阿尔茨海默病和认知能力下降的风险增加。甚至，有学者提出阿尔兹海默症为3型糖尿病！

那么，有没有可能通过提高大脑内胰岛素水平来改善认知功能呢？经鼻胰岛素（INI）或将实现！研究已经表明INI不仅可以迅速到达嗅区和脑干，而且可以到达深部组织包括纹状体、丘脑，进而激活多巴胺能神经元的Akt信号通路，防止多巴胺神经元退化。这为治疗阿尔茨海默病提供了新思路。

从2005年到2022年，已经有94项RCT研究探讨经鼻胰岛素（INI）的近期、远期疗效，其中19项研究评估了INI善认知功能的效果，共16项研究得出积极结果，3项研究为阴性结果。MemAID研究是一项前瞻性双盲、安慰剂对照的2期临床试验，纳入233例50~85岁的受试者治疗24周并随访24周，分为糖尿病-安慰剂（55例）、糖尿病--INI组（51例）、非糖尿病-安慰剂（59例）和非糖尿病-INI组（58例），主要终点是认知、正常（NW）步行速度和双任务（DTW）步行速度。结果表明，接受INI治疗者无论是否患有2型糖尿病，都表现出行走速度更快、执行功能和记忆更好等特点；在非糖尿病组中，处于糖尿病前期的受试者认知功能改善最为显著；在INI治疗中未发生任何严重或中度不良事件。

这提示，使用INI对糖尿病患者进行早期干预，尤其是糖尿病前期患者，对于预防或减缓阿尔茨海默病相关痴呆症的进展具有重要意义。

结语

完整的认知功能是保障老年幸福生活的基石，随着对阿尔兹海默症及相关痴呆的研究日益深入，期待早期能够寻找到有效的预防手段和治疗策略。当下，多元的生活方式干预被证明是预防痴呆的有效手段，应积极倡导！经鼻胰岛素可能是糖尿病患者，尤其是糖尿病前期患者预防或者延缓认知功能下降的新手段，值得尝试！