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谢晓冬教授在会议现场 本文第一作者：
2015ASCO年会 肿瘤免疫治疗研究进展集萃 早在100多年前免疫学创建之初，科学家就提出利用机体自身免疫功能去攻击肿瘤细胞消灭肿瘤的设想。近年来从蛋白受体CTLA-4的发现到PD-1引领免疫治疗飞速发展，直至2013年其被《科学》杂志评为最重要的科学突破。目前，已有Ipilimumab、Pembrolizumab、Nivolumab和Sipuleucel-T等药物经美国FDA批准应用于黑色素瘤、晚期肺鳞癌和前列腺癌等多种实体瘤的免疫治疗。在本届年会上，ASCO 最高科学荣誉“David A.Karnofsky 纪念奖”授予了在肿瘤免疫治疗领域做出卓越贡献的Suzanne L. Topalian博士，这也真实反映了人们对免疫治疗的认可。下面我将简要介绍本届年会肿瘤免疫治疗方面的研究进展，与各位同道共同学习和探讨。 程序性死亡受体1（PD-1）/程序性死亡配体1（programmed death ligand， PD-L1）是一种重要的免疫抑制分子，属于CD28超家族成员，其最初是从凋亡的小鼠T细胞杂交瘤2B4.11克隆出来。以PD-1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意义。本届年会上与PD-1/PD-L1相关的研究达124篇，远领先于其他免疫靶标，众多学者分别在黑色素瘤和肺癌领域对其进行了深入研究。 在黑色素瘤的免疫治疗中，目前经FDA批准的药物包括PD-1 抗体（Nivolumab、Pembrolizumab）和CTLA-4 抗体（Ipilimumab），其中Nivolumab作为2014年ASCO和ESMO年会的研究热点，现已用于晚期黑色素瘤和肺鳞癌的治疗，并在多种实体瘤中开展临床研究。Pembrolizumab据报道显示其单药用于初治的晚期黑色素瘤患者有效率可超过50%，PFS 近 1 年。 Ipilimumab Ipilimumab作为一种单克隆抗体，能有效阻滞细胞毒性T细胞抗原-4（CTLA-4）分子，其机制可能是帮助人体免疫系统识别、瞄准并攻击黑色素瘤癌细胞，已于2011年3月经FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤。在本届年会上，来自美国丹佛Dana-Farber癌症中心的F. Stephen Hodi教授口头报告了比较Nivolumab+Ipillimumab和ipillimumab单药治疗晚期黑色素瘤的临床疗效、PFS和安全性分析结果（CheckMate 069研究，摘要号：9004）。该研究共入组142例转移性或手术不可切除的黑色素瘤患者，按2：1比例分别接受Nivolumab+Ipillimumab和ipillimumab单药治疗直至出现疾病进展或不可耐受的不良反应。主要研究终点为BRAF野生型患者的客观有效率（ORR），次要研究终点包括BRAF野生型患者的PFS、BRAF V600突变阳性患者的ORR和PFS，以及安全性。研究结果显示在109例BRAF野生型患者中，联合组有效率为60%，单药组仅为11%，完全缓解率分别是17%和0%，中位PFS 分别为8.9个月和4.7个月，然而联合组较单药组有较高的不良反应发生率。结论证实与单药Ipillimumab相比，Nivolumab+Ipillimumab可明显改善未经治疗的晚期黑色素瘤患者的ORR和PFS，且安全性可控。基于本研究结果，虽然两药联合患者获益明显，但较高的不良反应发生率可能对临床应用有一定影响，尚需进一步研究对免疫治疗的疗效和毒副反应进行验证。 Nivolumab 目前，在肺癌临床治疗中免疫治疗的应用仍处于初级阶段。2015年3月迎来了里程碑式进展，美国FDA正式批准Nivolumab用于以铂类为基础方案化疗期间或化疗后发生疾病进展的转移性鳞性非小细胞肺癌患者。2015年最新版NCCN非小细胞肺癌治疗指南中也作出重要推荐，Nivolumab已成为肺鳞癌治疗的新选择。在本届年会上，美国研究者David R. Spigel开展随机化、开放标签的Ⅲ期研究用以比较Nivolumab与多西他赛治疗晚期或转移性NSCLC鳞癌患者的疗效（CheckMate 017研究，摘要号8009）。该研究共入组272例既往已接受治疗的晚期或转移性NSCLC鳞癌患者，随机分配至Nivolumab组和多西他赛组，直至出现疾病进展或不可耐受的不良反应给予停药。结果发现Nivolumab组患者OS明显优于多西他赛组。与多西他赛相比，Nivolumab还可明显改善患者PFS。两组患者ORR分别为20%和12%。在安全性方面，Nivolumab组患者3/4度不良反应发生率明显低于多西他赛组，且未见相关死亡事件发生。从本研究我们可以看出Nivolumab免疫治疗在肺鳞癌治疗领域具有较好的应用前景，免疫治疗全面发展的阶段即将来临。 Sipuleucel-T主要用于治疗无症状或微小症状转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，2010年4月其上市填补了前列腺癌免疫治疗的空白，可谓是转化性研究的典范。近5年来，Sipuleucel-T一直在历届ASCO年会上博得众彩。从2010年首次报道，到2011年IMPACTⅢ期研究数据公布，再到OPENACT等研究数据发布，人们对Sipuleucel-T免疫治疗的了解不断完善。本届年会共收录18篇与Sipuleucel-T相关的报道，较往年热度有所降低，但研究质量颇高。其中一项来自美国Mark C. Scholz教授的研究（摘要号：e22104）主要评价Sipuleucel-T联合低剂量Ipilimumab治疗mCRPC患者的疗效和安全性。既往研究显示Sipuleucel-T和Ipilimumab的免疫机制可能具有协同性，本研究通过对9例进展期mCRPC患者的评估，通过PSA反应率数据证实Sipuleucel-T联合低剂量Ipilimumab可能具有较好的疗效，且不良反应可耐受，而增加Ipilimumab的剂量对有效率和毒性也未产生较大影响。通过这项“免疫+免疫”的研究，突出了免疫治疗这种新兴手段在肿瘤临床诊治的多样化应用，由于受到样本量的限制，该研究结论还需进一步研究来证实。 随着肿瘤分子生物学技术的发展，人类对肿瘤的认识不断深入，免疫治疗作为一种新型肿瘤治疗模式逐渐从实验室走向临床。2015ASCO年会精彩纷呈，免疫治疗作为研究热点进展显著，多项研究围绕PD-1/PD-L1展开深入探索，相关研究是否能成为人类开启肿瘤治愈之门的钥匙，结果值得期待！ 来源：《肿瘤医学论坛》 |
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