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王华庆教授
套细胞淋巴瘤是近年来倍受淋巴血液界关注的一类B细胞非霍奇金淋巴瘤亚型，该亚型无论在西方欧美国家还是我国的发病率均较低，仅占非霍奇金淋巴瘤的5%左右。临床上该型淋巴瘤兼具惰性与高度侵袭性特征，且规范化治疗后容易复发。近年来随着以靶向治疗为特色的新药不断出现，我们需要重新审视该型淋巴瘤的治疗策略。本文仅就套细胞淋巴瘤的国际诊疗共识及新进展进行综述。 分子生物学及遗传学研究发现，套细胞淋巴瘤具有标志性的染色体异位，即t（11:14）（q12；32），导致Cyclin D1过度表达；同时转录因子SOX11过表达也是重要的诊断因子。此外，高Ki-67增殖指数、P53基因突变和P16缺失也与套细胞淋巴瘤的侵袭性亚型高度关联。形态学分类已确认套细胞淋巴瘤有4种细胞学亚型，包括①小细胞亚型、②套区亚型、③弥漫亚型、④母细胞亚型。临床上，根据Caballer D等的报告，套细胞淋巴瘤的中位发病年龄为67～70岁，其中男性更常见，男女比例为2.3-2.5:1。患者就诊时大多数为III～IV期，90%表现为全身性淋巴结病变，骨髓浸润和脾肿大较常见。30%-50%的患者出现结外器官受累，消化道、肝脏、乳腺、肺、皮肤、软组织、唾液腺、眼眶、中枢神经系统皆可累及。 应用传统方案诸如CHOP治疗套细胞淋巴瘤，其中位总生存期（OS）不足3年；而高剂量方案如造血干细胞移植或应用利妥昔单抗虽然延长患者的生存，但近半数患者在治疗后5年内出现复发，故新药和新方案的研发仍然是肿瘤临床工作者的课题之一。 截至目前，ESMO和NCCN尚未推出针对套细胞淋巴瘤的诊疗指南。多数专家共识认为，套细胞淋巴瘤应采取分层治疗的策略。对于初治套细胞淋巴瘤患者，如无症状可采取观察等待的策略，并定期复查；对于有症状的患者，则分为高龄组（＞65岁）和年青患者两组。高龄组推荐应用R-CHOP方案，若有效可以美罗华维持治疗。对于65岁以下的年青患者，以MIPI评估危险因素，低危者仍沿用R-CHOP方案治疗，但高危组则推荐Nordic方案（北欧淋巴瘤研究组方案，即R-maxiCHOP21与R-大剂量阿糖胞苷21交替），对于诱导治疗达到完全缓解的患者进行自体干细胞移植；复发难治性套细胞淋巴瘤患者，推荐BVR方案（利妥昔单抗+苯达莫司汀+硼替佐米），ORR为71%，2年PFS为47%，有效者仍建议行自体造血干细胞移植。 2014年Dreyling M等报告，复发难治的套细胞淋巴瘤除使用BVR方案外，年轻患者也可采取R-DHAP方案治疗，其他治疗策略有异基因造血干细胞移植、放射免疫治疗等。高龄患者可以考虑诸如BR，R-FC等方案。此外，近年多数新型研究集中到靶向治疗方面，如替西罗莫司、硼替佐米、依鲁替尼及来那度胺等。 硼替佐米 无论是美国或欧洲，循证医学皆支持硼替佐米作为二线治疗复发的套细胞淋巴瘤。NCCN指南2014年第4版已将硼替佐米列为2A级证据。基础研究发现，硼替佐米通过多种方式诱导套细胞淋巴瘤细胞的凋亡，如可以促进促凋亡蛋白Noxa的活化，促进活性氧簇ROS的生成，抑制NF-KB通路表达以及降低Cyclin D1的过表达等。多项II期研究已证明硼替佐米单药的疗效，见表1。
不良事件包括周围神经病变（13%）、疲乏、血小板减少、腹泻及呼吸困难等，上述不良反应均在可控范围内。对于复发难治的老年患者应重视骨髓抑制所带来的感染，必要时可应用G-CSF预防性支持造血。硼替佐米的联合方案也展示出较好的疗效，见表2。
其中，我国学者参与的LYM3002国际多中心III期临床试验，由瑞士Cavalli教授牵头，在JCO在线发表（2014,5）。该研究选择不适合干细胞移植的初治套细胞淋巴瘤患者，应用利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、泼尼松联合长春新碱（R-CHOP）或联合硼替佐米（VR-CAP）治疗。即利妥昔单抗 375 mg/m2 d1，多柔比星 50 mg/m2d1，环磷酰胺 750 mg/m2 d1，泼尼松 100 mg/m2 po d1-5，联合长春新碱 1.4 mg/m2d1或硼替佐米1.3mg/m2，d1、4、8、11。结果：完全缓解率（CR+CRu）：VR-CAP组48%，R-CHOP组41%，P=0.075。至下次治疗时间：VR-CAP组44.5月，R-CHOP组24.8月，P＜0.001。中位PFS：VR-CAP组30.7月，R-CHOP组16.1月，P＜0.001。但中位OS和4年OS尚未出现差异。基于III期结果，2014年10月，FDA批准硼替佐米用于初治套细胞淋巴瘤的治疗。 2015年NCCN套细胞淋巴瘤治疗指南第二版中，对初治MCL的诱导治疗除了Hyper-CVAD、NORDIC、RCHOP、RDHAP外，VR-CAP和苯达莫司汀联合美罗华也列入其中。 苯达莫司汀 苯达莫司汀（Bendamustine）作为抗淋巴瘤的有效药物，近年来广泛受到关注，它具有与环磷酰胺和苯丁酸氮芥相似的化学结构。单药诱导治疗，推荐剂量为90 mg/㎡，d1-2，每3～4周为1周期；联合治疗，苯达莫司汀剂量下调至60～70mg/㎡，d1-2，每3～4周为1周期。若患者合并肝肾功能不全，则需酌情减量。该药物的毒副反应包括：骨髓抑制、感染、输注反应、肿瘤溶解综合征、皮疹等。 2013年柳叶刀杂志发表了Stil NHL 1-2003试验的结果。该研究对BR与R-CHOP方案治疗CD20阳性的FL、CLL和老年MCL的疗效进行比较。结果：PFS方面，苯达莫司汀联合美罗华优于R-CHOP方案。对于套细胞淋巴瘤患者，BR组的PFS为35个月，而R-CHOP组仅为22个月，且BR组的毒性更低，该研究支持BR可作为MCL的一线治疗方案。目前正在进行的美国ECOG研究，对初治MCL患者应用BR和BVR方案，即在BR方案基础上加入硼替佐米（E1411研究）。而维持治疗则在美罗华基础上加入来那度胺，研究结果尚未公布。 Ibrutinib （依鲁替尼） 在2014年ASH大会上，美国MD Aderson肿瘤中心的Michael Wang报告了依鲁替尼联合利妥昔单抗治疗复发性套细胞淋巴瘤的II期临床试验。单中心入组50例MCL患者，其中Ibrutinib，每日560mg，连续口服28天；利妥昔单抗375mg/㎡，每周1次，共4次。见表3。
该研究结果提示美罗华联合依鲁替尼对复发难治性MCL高度有效；Ki-67＜50%的患者获益更加明显，且耐受性良好。 此外，来那度胺、Everolimus、Idelalisib、Vorinostat等靶向治疗目前也在临床试验中。 来源：《肿瘤医学论坛》 |
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