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随着对分子生物学的深入探索及黑色素瘤细胞存在BRAF，NRAS和CKIT等基因变异的发现，针对其表达产物的各类单抗、反义核酸和多靶点激酶抑制剂已经开始应用于临床治疗。黑色素瘤的治疗也已然进入精准靶向时代。
| 斯璐 | | 北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科 | 黑色素瘤的靶向治疗一般分为两大类：第一类为特异性靶向治疗（个体化靶向治疗），是专门针对有特异基因突变患者的，治疗前需对患者标本进行基因检测，如针对MAPK通路中重要分子的BRAF（V600E/K）抑制剂、CKIT抑制剂及NRAS抑制剂等，其特点为治疗靶点较为专一，有效率高，但后续耐药问题较为棘手；针对黑色素瘤发生发展的另一通路PI3K-AKT-mTOR来说，还没有发现成熟的治疗靶点。第二类是非特异性靶向治疗，其特点是靶点较为广泛，单药有效率低，一般需联合化疗或其他治疗才能提高有效率，如索拉非尼、舒尼替尼、贝伐单抗、血管内皮抑素、整合素、PARP抑制剂等。 本文中我们重点介绍第一类靶向治疗 BRAF抑制剂： 尚未登顶仍需前行 研究发现BRAF基因是高加索人种黑色素瘤中尤其是非慢性日光损伤型中突变率最高的基因，突变率可超过60%，其中绝大部分表现为V600E突变。BRAF及其下游效应激酶的小分子靶向抑制药物在进展期黑色素瘤伴有BRAF突变的患者中疗效显著。目前进入临床治疗的有Vemurafenib和Dabrafenib 。 单药治疗 BRIM-3研究是一项Vemurafenib与达卡巴嗪单药对照在初治晚期黑色素瘤BRAFV600E突变患者中疗效的多中心Ⅲ期随机对照研究。该研究共入组675例初治的晚期黑色素瘤BRAFV600E突变患者，每日口服Vemurafenib 960 mg b.i.d，或每3周第1天接受一次静脉注射达卡巴嗪1000mg/m2剂量治疗。 Vemurafenib组的有效率达到48.4%，而达卡巴嗪单药组只有5.5%；6个月的生存率两组分别为84%及64%，中期分期发现与达卡巴嗪组相比，vemurafenib可使死亡风险降低63%。另一项BREAK-3研究是比较Dabrafenib 和单药DTIC 治疗BRAF V600E突变的初治晚期黑色素瘤患者的多中心Ⅲ期随机对照研究，按照3∶1随机分组，Dabrafenib使患者的死亡、进展风险降低70%。 中国人黑色素瘤的BRAF基因变异研究显示，BRAFV600E突变率为25.2%，虽然不如白种人约50%的变异率高，但仍然有可能通过这个药物解决我国1/4黑色素瘤患者的问题，对于我国黑色素瘤的治疗也有着十分重要的意义。 耐药及联合靶向治疗 从BRIM-2，3的临床数据看，有效患者的PFS维持在5～6月之间，一旦出现耐药，疾病呈爆发性进展，后续几乎很难有药物能控制住，如何解决BRAFV600E抑制剂的耐药问题日渐严峻。可能的机制包括ERK通路相关及非ERK通路相关。 ERK通路 目前研究表明RAS-RAF-MEK-ERK通路的旁路激活亦是一个重要原因，因此研发多靶点抑制剂，如RAF/MEK抑制剂可能是未来的方向。也有研究认为NRAS突变可能是少数患者继发耐药的原因。基础研究证实，BRAF抑制剂联合MEK 1/2 抑制剂可增加疗效，并延缓耐药的出现。2012年ASCO会议上Jeffrey S. Weber教授报道的Ⅰ/Ⅱ期临床研究——BRAF抑制剂dabrafenib联合MEK 1/2 抑制剂trametinib治疗BRAF突变的转移黑色素瘤患者的疗效及安全性-初步证实了这一理论。2015年ASCO更是更新了联合靶向研究，Combi-d试验的随访至2015年1月的最新数据，该研究为一项国际的Ⅲ期随机对照临床研究，共入组初治患者423例，分别接受Dabrafenib（BRAFi）+Trametinib（MEKi）和Dabrafenib（BRAFi）+安慰剂，结果显示D+T的PFS时间明显优于单药组，ORR也显著增高。本次大会报道了该研究更新了该研究OS方面的数据，联合治疗组OS长达25.1月，显著长于单药治疗组的18.7月，1年生存率在联合治疗组及单药组分别为74%及68%，2年生存率则分别为51%及42%。再次用总生存数据证实了联合靶向治疗的显著优势。 非ERK通路 研究发现PI3K/AKT通路改变与BRAFV600基因突变患者对BRAF抑制剂的耐药相关。有BRAF基因突变的黑色素瘤细胞对RAF/MEK抑制的耐药可能是由于其他存在的信号通路的作用，导致黑色素瘤的进展。最近的报道表明PT3K-AKT活性的增加与黑色素瘤对RAF/MEK抑制的耐药之间的联系有重大意义，并且PI3K/AKT/mTOR信号通路的阻滞可能抑制MEK抑制剂导致的AKT的激活，从而协同MEK抑制剂的细胞杀伤作用。这为RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR双通路联合抑制治疗提供了理论基础，有可能是下一步研究的热点。 KIT抑制剂：中国特色的靶向治疗 近年来发现肢端和黏膜黑色素瘤中CKIT基因变异明显高于其他亚型，而这两种类型恰恰是亚洲黑色素瘤中最常见的亚型。 2011年年初发表于Clin Can Res杂志上的中国502例黑色素瘤患者CKIT基因变异分析的研究结果显示17%患者存在C-KIT基因变异，其中肢端和黏膜黑色素瘤的C-KIT变异率分别为19.2%和19.8%，而高加索人的表浅扩散型黑色素瘤C-KIT变异率只有1.5%。 因此针对C-KIT为靶标的个体化靶向治疗对于中国乃至亚洲黑色素瘤患者来说尤为重要。 中国的一项Ⅱ期临床研究首次报道了伊马替尼治疗C-KIT变异的晚期复发难治性黑色素瘤的结果。纳入该研究的43例C-KIT变异的晚期黑色素瘤患者（绝大多数为标准化疗失败的患者）使用伊马替尼治疗后，疾病控制率达到了60%，有效率近30%，有效患者无疾病进展超过了9个月。研究还发现伊马替尼对11或13号外显子突变以及具有多重变异等特定突变的患者疗效更佳。在国内研究的同时，美国也有2项针对CKIT为靶标来治疗CKIT基因变异的晚期黑色素瘤患者的研究，但仅入组20余例患者，与中国学者几乎同时报道了小样本类似的结果。 PI3K/AKT/mTOR信号通路：通往终点的另一条路？ PI3K/AKT通路，能通过激活mTOR使信号传递到细胞核内从而激活与细胞生长和增殖的基因。因此很多研究将mTOR作为一个治疗靶点来进行临床研究的探索。Rao等报道了一项mTOR抑制剂治疗晚期黑色素瘤的Ⅱ期临床研究，结果疗效不佳，但这项研究未对患者进行预先的mTOR基因突变筛选。北京肿瘤医院黑色素瘤中心，对412例黑色素瘤患者（其中包括210例肢端黑色素瘤，105例黏膜黑色素瘤）的mTOR突变情况进行了测序分析，总突变率为10.4% ，相比CSD及Non-CSD，肢端及黏膜的图变率明显较高，分别为 11.0%及14.4%。基于以上的研究结果，北京大学肿瘤医院启动了一项由郭军教授牵头的Ⅱ期临床研究，针对存在mTOR突变的进展期黑色素瘤患者，给予mTOR抑制剂依维莫司的治疗，目前正在入组中，已入组8例患者，可评价疗效的6例患者，目前均有不同程度的肿瘤缩小。 靶向联合免疫治疗：冰与火的交融 靶向治疗及免疫治疗两种目前黑色素瘤的主要治疗，有着截然不同的机制及特点。靶向治疗有效率高，疗效迅速，但由于复杂的耐药的机制，PFS时间受限。相反，免疫治疗可获得长期的疾病控制，但有效人群有限。那么，将两种治疗进行联合，是否能获得更好治疗结果呢。已有基础研究为靶向免疫联合治疗提供了理论依据，研究发现BRAF抑制剂治疗后，有效患者的肿瘤组织中CD4+，CD8+淋巴结细胞浸润增加，并和疗效呈正相关，但在治疗耐药疾病进展后，CD4+，CD8+淋巴细胞的肿瘤浸润却明显下降。而淋巴结细胞浸润情况则与免疫治疗的疗效呈正相关。 近期有大量Ⅰ/Ⅱ期靶向联合或序贯免疫治疗的黑色素瘤临床研究正在进行。NCT01673854： vemurafenib序贯Ipilimumab，将于近期获得初步结果；NCT02200562： dabrafenib 联合Ipilimumab，正在进行中；NCT01940809： dabrafenib±trametinib，联合或序贯Ipilimumab进行中。我们期待的实验结果能给临床实践带来更多的依据。 |
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