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随着第三代EGFR-TKI治疗药物的问世，晚期非小细胞肺癌治疗进入了新的篇章，可以说在过去的一年，肺癌内科治疗领域在靶向耐药治疗，免疫治疗和新治疗组合方面取得了长足的进步。 ——韩宝惠
靶向耐药治疗研究进展 第三代EGFR-TKI治疗药物进展 AZD9291是一种口服的小分子第三代EGFR-TKI药物，能同时应对NSCLC的EGFR基因突变和EGFR-TKI获得性耐药（T790M）。AZD9291对EGFR野生的肿瘤细胞也有一定的杀伤力。FDA批准AZD9291是基于两项AURA Ⅱ期研究数据，数据证实AZD9291在服用EGFR TKI后进展出现EGFRm T790M 的晚期NSCLC患者中具有疗效。在这些试验中，ORR为59%，其中客观缓解率是肿瘤收缩的评价指标。TIGER-X研究对另一个第三代EGFR-TKI药物Rociletinib（CO-1686）进行的Ⅰ/Ⅱ期临床研究，显示对于既往TKI治疗PD的EGFR突变型NSCLC患者推荐剂量下Rociletinib具有良好的活性和耐受性，ORR、DCR分别为60%和90%，3级高血糖发生率17%，因不良事件终止治疗发生率为2.5%。所有患者中目前不成熟的总体中位PFS为8.0个月，无脑转移史患者中位PFS为10.3个月。同时发现血浆检测是T790M突变初试筛选的可行方法，在血浆T790M患者中ORR为57%。EGFR TKI耐药T790M 新药BI 1482694近日被FDA授予其靶向EGFR的酪氨酸激酶抑制剂突破性疗法认定，针对BI 1482694的早期临床试验显示，患者的ORR达到62%，中位缓解时间尚未得出。 ALK抑制剂耐药后研究进展 NP28673研究为一项评估Alectinib治疗既往克唑替尼治疗失败的ALK阳性NSCLC患者疗效与安全性的研究，结果显示Alecitinib治疗克唑替尼耐药患者的缓解率50%，缓解持续时间为11.2个月，中位PFS为8.9个月。具有脑转移的患者疾病控制率达83%，所有脑转移患者转移灶完全缓解率为27.4%，初治脑转移患者脑转移灶完全缓解率为43.5%。同时Alectinib证实安全性与耐受性良好，3～4级不良事件发生率<5%，仅有8%的患者因不良反应终止治疗。 肺鳞癌靶向治疗进展 LUX-Lung8研究比较阿法替尼与厄洛替尼二线治疗含铂化疗后晚期肺鳞癌患者疗效，结果显示阿法替尼较厄洛替尼显著降低死亡和疾病进展风险达19%。且阿法替尼在所有的研究终点和亚组分析中较厄洛替尼均具有明显的获益，且严重不良事件、严重程度和致命性不良事件发生率相似。提示阿法替尼可以成为鳞癌患者二线TKI治疗的选择。 其他靶点药物进展 ALTER0302研究为一项anlotinib与安慰剂对照治疗晚期复发非小细胞肺癌的多中心随机双盲临床试验，研究结果显示anlotinib相较于安慰剂可以显著延长患者PFS，同时在OS方面也显示出了一定的优势。 Cabozantinib已获批用于进展期转移性髓样甲状腺癌，其作用靶点主要为MET和VEGFR2，以及RET、ROS1、AXL、KIT和TIE-2等。E1512研究入组117例接受过1线或2线既往治疗，EGFR野生型的晚期NSCLC患者，分别接受厄洛替尼、Cabozantinib及两药联合治疗，结果显示Cabozantinib及Cabozantinib联合厄洛替尼相较于厄洛替尼单药在二三线治疗EGFR野生型NSCLC均提高了PFS，总体生存方面也显示出优势。 BRF113928为一项应用达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAFV600E突变晚期NSCLC的Ⅱ期研究，结果显示与达拉非尼单药治疗BRAF V600E突变NSCLC相比，两药联合组抗肿瘤活性具有更高的ORR，且两药联合组安全可控，与在黑素瘤中的研究相似。后续入组研究正在进行中。 化疗治疗研究进展 WJOG4208L研究比较了奈达铂与顺铂分别联合多西他赛治疗晚期或复发肺鳞癌疗效，研究共设计入组350例患者，1：1随机分配到两组中，最终结果显示奈达铂/多西他赛组在主要研究终点OS上明显优于顺铂/多西他赛组。毒副反应方面，奈达铂/多西他赛组的恶心、呕吐和电解质紊乱发生率更低，骨髓抑制发生率更高、更严重，但是与发热性中性粒细胞减少和出血无关。提示奈达铂/多西他赛组可作为晚期或复发肺鳞癌一种新的标准治疗选择。 免疫治疗进展 Nivolumab FDA于2015年批准了Opdivo（Nivolumab）PD-1抑制剂用于铂类化疗后有进展的转移性非鳞状肺癌及肺鳞癌患者的治疗。促使Nivolumab获得批准的关键研究为Checkmate-017研究，该研究针对转移性非小细胞肺鳞癌患者，这些患者在既往的含铂化疗中或化疗后发生了疾病进展。在试验方案预先设定的中期分析中，与多西他赛组相比，Nivolumab组OS改善更加显著，且有统计学差异。 Keytruda FDA于2015年批准了另一个PD-1抑制剂Keytruda治疗晚期NSCLC含铂化疗耐药后疾病继续进展且肿瘤表达PD-L1蛋白的转移性非小细胞肺癌治疗。KEYNOTE-010研究为一项比较Pembrolizumab与Docetaxel治疗先前接受过治疗且PD-L1表达阳性的晚期非小细胞肺癌的临床试验。研究提示Pembrolizumab可作为治疗既往接受过治疗的PD-L1阳性患者的一种新的治疗方式，同时PD-L1为患者筛选的可靠指标。 KEYNOTE-021队列D研究是一项研究pembrolizumab联合ipilimumab二线治疗晚期NSCLC的Ⅰ期临床试验，试验结果提示pembrolizumab联合ipilimumab治疗晚期NSCLC毒性可控，无治疗相关性死亡事件，仅17%的患者出现了3～4级治疗相关不良事件。1例患者完全缓解，客观缓解率为39%。 Atezolizumab POPLAR研究比较了Atezolizumab与多西他赛用于二三线治疗NSCLC的疗效，并分析了疗效预测标志物。研究显示Atezolizumab的治疗的生存获益与PD-L1的表达增加相关，PD-L1表达最高的亚组中（TC3/IC3），HR=0.46，95%CI：0.19-1.09。而在总体人群中Atezolizumab较多西他赛并未显示出明显的总体生存获益。 2015年ASCO公布了MERK的Keytruda和Yervoy连用治疗NSCLC的Ⅰ期研究数据，共招募11名ⅢB~Ⅳ期患者，分别接受不同浓度的Keytruda和Yervoy治疗，3周1次，共4个疗程，随后Keytruda单药维持治疗。10位患者出现毒副反应，没有出现致死性副作用。从数据来看2 mg/kg的Keytruda和1 mg/kg的Yervoy的效果也很好，但是这个样本太小，期待今后有大样本研究得到进一步验证。 Opdivo+Yervoy Opdivo+Yervoy免疫鸡尾酒一线治疗化疗初治晚期NSCLC患者的Ⅰb期研究CheckMate-012的2015年更新了数据。CheckMate-012研究评估了Opdivo在化疗初治晚期NSCLC患者中的安全性及耐受性，研究中将Opdivo作为单药疗法或与其他药物组合，以不同的剂量和方案给药。此次在美国丹佛举行的2015年第16届WCLC大会上公布的数据包括148例鳞状（SQ）和非鳞状（non-SQ）患者，这些患者接受了下列其中之一的给药方案。横跨所研究的方案和剂量，Opdivo+Yervoy组合疗法确定的ORR为13%～39%，中位PFS为4.9～10.6个月。这种免疫治疗的组合将成为今后肺癌治疗的新的治疗策略。 辅助新辅助治疗进展 GASTO1001研究使用贝伐珠单抗联合培美曲塞、卡铂新辅助治疗不可切除的Ⅲ期肺腺癌，共入组42例患者，最终1例患者达到完全缓解，22例患者部分缓解，17例患者疾病稳定，2例疾病进展。接受新辅助治疗后31例患者后续进行了手术治疗，22例患者达到了R0切除。 RADIANT研究为一项比较ⅠB~ⅢA期EGFR阳性NSCLC患者在行肿瘤完全切除术后接受辅助厄洛替尼与安慰剂的研究，结果显示手术或辅助化疗后给予厄洛替尼治疗并未延长表达EGFR的肿瘤患者的DFS，在出现del19和L858R突变的患者亚组中，虽然厄洛替尼组较安慰剂出现了DFS获益的趋势，但并未观察到伴有任何明显的长期获益。 小结 2015年晚期肺癌的治疗在靶向耐药治疗、化疗、免疫治疗方面均取得了显著的进展，2016年会有更多、新的精确治疗方法进入临床研究，成为今后肺癌治疗的有力工具，造福更多的晚期肺癌患者。 |
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