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相比前两年，2015年结直肠癌并没有太突破性的进展，也没有太争议性的话题，但是回顾ASCO和ESMO年会，我们还是看到了些许进步。ESMO对转移性结直肠癌的共识再次更新，更贴近了临床实践，也更便于临床借鉴；晚期结直肠癌的抗PD-1的免疫靶向治疗疗效与肿瘤MMR状态的相关性首次揭开；抗HER-2药物的联合治疗对于小部分晚期患者显示出惊人的疗效；新药TAS-102和瑞戈非尼积累了更多的循证医学证据，离中国患者越来越近……本文将对2015年结直肠癌内科治疗领域所取得的进展做一盘点。
ESMO转移性结直肠癌共识更新 2015年ESMO针对转移性结直肠癌的共识进行了更新，主要变化如下： ①根据患者的体力状况、年龄、器官功能、合并症等综合评估是否适合接受高强度的治疗，不适合（Unfit）治疗的患者建议最佳支持治疗，对于适合（Fit）的患者将由MDT团队评估并判断其治疗目标； ②不再根据转移灶是否可切除，将患者分成0组、1组、2组和3组，而是改用治疗目标分组：NED（No Evidence of Disease）、肿瘤需要快速退缩（Cytoreduction）和控制疾病进展（Disease Control）三组。对于NED组患者治疗目标是旨在消除所有疾病征象，除了预后较好且容易切除的患者可以直接进行治愈性手术（R0切除或联合消融），其他患者建议给予新辅助化疗后再行手术切除。对于肿瘤需要快速退缩的患者，如RAS野生型推荐两药化疗联合抗EGFR单抗治疗，RAS突变型患者可采用两药化疗联合贝伐珠单抗，使得肿瘤能最大可能的快速退缩，争取到R0切除的机会，或者缩小肿瘤使得症状得以控制和肿瘤负荷得以下降。对于需要控制疾病进展的患者，如无靶向药物的禁忌证，应积极采用两药化疗联合靶向药物的方案，对RAS野生型患者抗EGFR和抗VEGF单抗均有推荐；治疗过程中每2～3月进行一次评估，如两次评估后疾病控制良好，则应考虑积极的维持治疗； ③再次重申的分子检测的重要性，如在转移性结直肠癌患者接受抗EGFR治疗前，必须检测全RAS（包含KRAS基因的2、3、4外显子和NRAS基因的2、3、4外显子）；再次强调BRAF检测的主要目的是预测预后，而不能用于直接指导临床用药方案，因BRAF突变患者往往预后较差，建议体力状态允许的前提下应给予强烈的方案，如三药化疗联合贝伐珠单抗。除此之外，其他的分子检测结果多作为科研目的。 阻断PD-1可治疗错配修复基因缺失的肿瘤 之前两项有关Nivolumab单抗的Ⅰ期临床试验共入组了20例晚期结直肠癌患者，结果仅1例患者出现了完全缓解的疗效，而这1例患者恰好是微卫星高度不稳定（dMMR）的患者。2015年ASCO的一项口头报告报导了抗PD-1单抗Pembrolizumab治疗多线失败肿瘤的临床试验结果，该研究分成错配修复功能缺失（dMMR）的结直肠癌组、错配修复功能完整（pMMR）的结直肠癌组及错配修复功能缺失（dMMR）的非结直肠癌组，每2周分别给予10 mg/kg的Pembrolizumab，研究首要终点是免疫相关的20周PFS率及缓解率。结果显示，dMMR的两组患者获得生化缓解，肿瘤标记物显著下降。三组的客观缓解率分别为62%、0、60%，疾病控制率分别为92%、16%和70%。结直肠癌患者中dMMR组的PFS和OS均明显优于pMMR组。该研究是首个采用肿瘤遗传学来指导免疫治疗的研究，展示出抗PD-1单抗治疗dMMR肿瘤的远大前景。另一项Pembrolizumab的临床试验KEYNOTE-164正在进行中。 双重抑制HER-2治疗晚期结直肠癌 基础研究显示，部分对西妥昔单抗耐药的晚期结肠癌患者来源的移植瘤表现出HER-2的扩增，而采用拉帕替尼及曲妥珠单抗双重阻断HER-2信号通路对HER-2阳性的晚期结直肠癌原代培养的异体移植瘤有很好的效果，但单药分开使用效果均不佳。今年ASCO会议上意大利学者的口头报告HERACLES试验从849例KRAS第2外显子野生型的、抗EGFR治疗失败的转移性结直肠癌中筛选出46例HER-2阳性患者，最终入组了23例患者，给予曲妥珠单抗首剂4 mg/kg，随后每周2 mg/kg，联合拉帕替尼1000 mg每天口服，直至疾病进展。结果显示：缓解率34.7%，疾病控制率高达78%，TTP 5.5月，并且HER-2 3+的患者对比HER-2 2+的患者TTP明显延长。该项研究虽然病例数有限，但是明确地显示：抗HER-2靶向治疗是HER2阳性晚期结直肠癌的新选择，当然还需要进一步的临床试验来证实。 新药涌现，进入中国指日可待 TAS-102是一种由细胞毒性剂三氟胸苷（FTD）和胸苷磷酸化酶抑制剂tipiracil盐酸盐组成的新型核苷。它的全球多中心Ⅲ期临床研究数据发表在今年的新英格兰杂志上。该研究入组了800例二线治疗失败、ECOG评分0～1分的难治性、转移性结直肠癌的患者，2:1随机分组，TAS-102组剂量35 mg/m2，一天两次口服5天，停2天，共2周，每4周为一个周期。主要研究终点是OS。结果显示，TAS-102对比安慰剂组OS明显得到延长、PFS也得到显著改善。 Regorafenib是一种小分子口服的多靶点抑制剂，对VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFRβ、Kit、RET和Raf-1等靶点都有一定的抑制作用。因CORRECT研究的阳性结果已经获得FDA批准用于二线治疗失败的晚期结直肠癌患者。今年由中国李进教授和秦叔逵教授牵头的CONCURⅢ期临床试验结果在Lancet Oncology杂志上全文发表。该研究入组的是来自中国大陆、中国香港、韩国、中国台湾、越南的204例二线治疗失败的亚洲转移性结直肠癌患者，在最佳对症支持治疗的基础上，瑞戈菲尼对比安慰剂治疗，2：1随机，瑞戈菲尼组予以160 mg口服1次/d，共3周，每4周为一个周期的治疗。结果显示，瑞戈菲尼组对比安慰剂组，OS 8.8个月 vs 6.3个月，P=0.00016； PFS 3.2个月 vs 1.7个月，P<0.0001。 肝转移局部治疗进展 对于结直肠癌伴不可切除肝转移的患者，全身治疗是最主要的方法，在这些患者中肝脏的局部治疗地位非常有限，一直以来未能获得高级别的推荐。在2015年ASCO会议中，有两项研究展示了肝转移灶局部治疗的结果，一个为Ⅱ期研究，一个为Ⅲ期研究，但是结果一个阳性一个阴性，再次将肝转移灶的局部治疗推到了争议的焦点。 EORTC40004/CLOCC是首个前瞻性探讨射频消融联合标准的全身系统治疗（化疗+/-贝伐珠单抗）治疗不可切除的结直肠癌肝转移的Ⅱ期临床研究，计划入组152例，最终入组119例即被提前终止，主要研究终点是试验组的30个月OS＞38%。该研究严格筛选了入组患者：仅有肝转移的转移性结直肠癌患者，经MDT讨论转移灶不可完全切除，肝转移灶最多9个，最大径不超过4 cm（可行RFA）。2012年初步结果显示，全身治疗联合射频组的PFS 为16.8个月，单纯全身治疗组为9.9个月，P=0.025。今年报导了中位随访9.7年的结果：全身治疗联合射频组的中位OS和8年OS率分别为45.6%个月和35.9%，而单纯全身治疗组为40.54个月和8.9%，P=0.01。该研究结果提示，在经高度筛选的不可切除肝转移患者中，在全身系统治疗的基础上适当联合射频治疗可以对OS有所贡献，但是不能推广到所有肝转移患者。 SIRFLOX研究是一项Ⅲ期随机对照研究，入组了经MDT讨论认为肝转移灶不可切除和射频，并且仅有肝转移或以肝转移为主的晚期转移性结直肠癌患者530例，试验组采用mFOLFOX6+/-贝伐单抗全身治疗联合钇-90标记的树脂微球通过肝动脉插管给药，对照组仅采用mFOLFOX6+/-贝伐单抗的全身治疗，首要研究终点为PFS。研究表明：试验组的PFS为10.7个月，未能明显优于对照组，是个阴性结果；但是试验组肝脏的无进展情况具有一定优势，肝脏的PFS分别是20.5个月和12.6个月，P=0.002。 来源：肿瘤医学论坛 |
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