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早在 2015 年，EMPA-REG OUTCOME 研究[1]已经证实钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i）恩格列净可降低 2 型糖尿病合并心血管疾病患者的心衰住院风险和心血管死亡风险，这时 SGLT2i 在心衰治疗领域初露头角。直到 2020 年，EMPEROR-Reduced 研究[2]结果公布，证实恩格列净可降低射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者的心血管死亡或因心衰住院风险。 得益于强有力的证据支持，SGLT2i 恩格列净（欧唐静®）在欧洲和美国已经获批用于治疗射血分数降低的慢性心力衰竭（HFrEF）成人患者，以降低心血管死亡或因心衰住院风险，无论患者是否患有糖尿病。2022 年 6 月 10 日，这一适应证成功在中国大陆获批。 恩格列净的获批会给心衰临床治疗带来哪些影响？丁香园采访到浙江大学医学院附属邵逸夫医院傅国胜教授和陆军军医大学曾春雨教授，一起来听听他们的看法！ Q1 近年对于心衰患者的治疗，临床医生有哪些观念上的转变，在治疗方案上有哪些体现？ 曾春雨教授：心衰的治疗方案，近年来出现了较大的改变。 20 世纪 90 年代早期神经内分泌学说时代，心衰治疗采用「黄金搭档」方案，以血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）与 β 受体阻滞剂为核心的神经激素抑制疗法。 后来随着人们认识到醛固酮在心衰中的重要性，醛固酮拮抗剂在心衰治疗中的地位逐渐显现，在「黄金搭档」的基础上形成了由 ACEI、β 受体阻滞剂与醛固酮拮抗剂组成的「金三角」概念。 近年来，心衰治疗方面出现多项新进展，其中以 SGLT2i 进展尤为显著。如 EMPEROR-Reduced 研究[2]发现，HFrEF 患者使用 SGLT2i 恩格列净可降低心血管死亡或因心衰住院风险，并改善症状。因此 SGLT2i 被写入了最新指南的 I A 类推荐[3,4]，与 ACEI、β 受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂共同组成心衰治疗「新四联」。  图1 2021 ESC指南 2 型糖尿病合并心衰患者的 SGLT2i 相关推荐[3]  图 2 2022 ACC 指南对不同阶段心衰的药物治疗建议 从「黄金搭档」到「金三角」，再到「新四联」，神经内分泌学说得到了不断的完善扩充。 此外在射血分数保留的心衰（HFpEF）患者中，EMPEROR-Preserved 研究[5]也显示出了和 HFrEF 患者相似的结果：与安慰剂组相比，SGLT2i 恩格列净除了疾病症状的改善，在远期复合终点，包括心血管死亡、全因死亡等方面，也均有显著改善。 Q2 目前临床上一般会考虑在哪些患者中使用 SGLT2i？ 傅国胜教授：HFrEF 治疗目前已经形成「新四联」的治疗方案。SGLT2i 恩格列净是最近获批用于临床心衰治疗的药物，已被写入 2021ESC 指南和 2022ACC 指南[3,4]。中国的心衰指南预计今年更新，相信恩格列净也会得到中国指南的推荐。 SGLT2i 通过抑制肾小管对葡萄糖的重吸收，起到排糖以及排水排钠作用。SGLT2i 作为非利尿剂，有利尿作用，减轻心脏的前后负荷，是十分有价值的治疗策略。 既往临床上 SGLT2i 主要用于诊断为 2 型糖尿病的患者，如果患者合并心衰，则治疗策略必须包含 SGLT2i。若医生治疗方案中未包含 SGLT2i，可能对这一问题认识不足。 目前，随着恩格列净等 SGLT2i 心衰适应症的获批和指南推荐，HFrEF 患者使用 SGLT2i 已成为标准治疗方案，不再需要考虑是否合并糖尿病[4]。 Q3 基于 EMPEROR-Reduced 研究结果，恩格列净获批 HFrEF 适应证，如何看待它的疗效、安全性问题？ 曾春雨教授：疗效方面，EMPEROR-Reduced 研究[2]表明，恩格列净不仅对患者的症状有所改善，更重要的是在减少心血管死亡、因心衰住院风险，以及保护肾脏功能方面均有获益。在实际临床应用过程中，也显示了患者在上述相关方面的获益。 安全性方面，心衰患者和糖尿病患者都需要长期用药，研究结果显示恩格列净安全性和耐受性均良好[2]。恩格列净作为降糖药物，在糖尿病患者治疗中已经有足够长的应用和随访时间，长期安全性方面并无明显不良事件。 适应证方面，最初认为恩格列净主要对合并糖尿病的心衰患者发挥上述作用，但经研究亚组分析发现，恩格列净在非糖尿病患者人群中同样获益，因此其适应证并不依赖于降糖作用，对于心衰的治疗作用相对独立。 Q4 恩格列净目前对心衰的临床用药有怎样的影响？ 傅国胜教授：目前大部分专家的意见认为恩格列净对心衰的治疗作用，主要可能是利尿后降低心脏的前后负荷，从而相应减少或避免不必要的利尿剂使用。长期使用利尿剂可能会造成水电解质紊乱问题，还可能在某种程度上影响患者的肾功能。心衰患者到后期，由于肾脏的灌注、利尿剂的使用、以及其他药物的使用，可能会合并慢性肾功能不全。因此更理想的是，可以不使用利尿剂，又能达到降低心脏前后负荷的作用。目前临床上恩格列净的使用结果也提供了支持，其排水作用值得肯定。 此外，恩格列净不增加其他相关的副反应，如血压紊乱发生概率相对较低，同时不增加低血糖、尿路感染等不良事件的发生率[2]。 Q5 临床应用中，如何看待 SGLT2i 的实际应用时机和用药顺序？ 曾春雨教授：心衰治疗，传统采用的是5步临床路径，即「ACEI/ARB→β 受体阻滞剂→MRA→ARNI→SGLT2i」[6]，由于 β 受体阻滞剂等药物对血压可能形成影响，因此需要一步步缓慢加药。按照传统用药的方法，时间花费较长。 SGLT2i 对于血压的影响较小，因此可以较早应用。最新心衰治疗临床路径的改进意见从原来 5 步法缩短为 3 步，初始即可采用 β 受体阻滞剂联合 SGLT2i；如果病情无法控制再考虑 ARNI，由于 ARNI 对血压也有影响，需要从小剂量开始；如果仍控制不佳，还可加用 MRA[6]。这样的全新用药顺序一方面是考虑药物的疗效和安全性，另一方面则是考虑对血压的影响。 Q6 SGLT2i 用于心衰，患者的经济负担方面目前是怎样的情况？ 傅国胜教授：总体而言，我国患者的经济情况较以往有明显好转，医保覆盖也较以往有明显提升。因此我国患者在一些常规的药物治疗上，经济负担并不重，甚至可以说已经非常轻。 SGLT2i 药物本身价格并不高，以原研恩格列净为例，每日治疗费用仅 4 元左右，且已经纳入医保，因此会一定程度减轻患者的经济负担。 Q7 对于心衰患者的长期管理，除了要促进治疗规范性、患者依从性之外，还需要临床医生关注哪些内容？您有哪些经验可以与我们分享？ 傅国胜教授：心衰是一个临床情况非常复杂的疾病，患者病情变化可能较快，不同药物之间的协调有时会非常微妙，因此需要对患者进行综合管理，目前无论是国际上还是国内，心衰中心的建设都是非常重要理念之一。 心衰中心的建设，一方面是把比较专业的人员进行规范化培训，另一方面也方便对心衰患者进行综合评估，制定综合治疗管理策略。此外可以对患者进行系统随访，根据临床病情变化，及时做出相应调整。例如临床上患者后期表现为低血压，对多种药物无法耐受，此时需要进行心率，血压平衡，同时需要阻断被激活的交感神经体因子。该类患者，建议减少 β 受体阻滞剂使用，待血压轻度回升，将空间留给 ARNI 或 ACEI 发挥作用。心率方面可使用盐酸伊伐布雷定等药物，降心率而不影响血压，形成良好的配合。许多患者通过仔细调整，可有显著获益。 不过心衰中心建设过程中也存在一定困难，例如临床医生的精力有限，尚无法做到如此精细化，因此需要借助基层的力量。在上级医院的关注和帮助下，基层医院进行心衰团队和中心的建设，使患者在日常当中也能得到规范化、个体化、高质量的心衰管理。同时，在日常管理中要做好健康宣教方面的工作，使患者及家属做好配合工作，从而预防心衰恶化，这一点也至关重要。 心衰中心的建设，同样离不开多学科综合诊疗团队。首先需要有一个对患者认真负责的临床医生梯队各司其职。第二需要护士的配合，在护理、健康宣教，包括日常体重管理、水钠管理、基本身体素质管理，康复锻炼等方面发挥良好作用。第三还需要评估团队，例如家庭医生的参与，心脏超声医生、放射科医生的参与，以及可能需要肾脏科医生与呼吸科医生的参与等。 小结 从「黄金搭档」到「金三角」，再到「新四联」，心衰治疗的理念在不断发展进步。随着各项研究结果的不断涌现，SGLT2i 不再仅限于糖尿病合并心衰患者。恩格列净获批 HFrEF 适应证，心衰治疗路径的简化，更是为临床带来了更多可能。相信在未来，HFrEF 患者能够获得更好的治疗，而 HFpEF 治疗和心衰患者管理等难题也会被一一化解！ |
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