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简述： 肾母细胞瘤又名：Wilms瘤；肾胚瘤。 定义： 肾母细胞瘤是来源于肾胚基细胞的恶性胚胎性肿瘤，再现肾脏的发生和发育过程，并常显示不同的分化方向。于1814年Rance首先报告，1899年Wilms了详细病理描述。 流行病学： 肾母细胞瘤是儿童最常见的肾脏恶性肿瘤，发病率在儿童原发性腹腔恶性肿瘤中居第二位，仅次于神经母细胞瘤。约75%的肾母细胞瘤发生在5岁以前，2~ 3岁是发病高峰年龄。男女发病率相当，但女童发病年龄偏大。 发生部位： 95%以上发生于肾脏，偶可发生于腹膜后、骶尾部、睾丸、子宫，腹股沟管和纵隔。大多数肾母细胞瘤发生于一侧肾脏，5%-10%同时或先后对侧肾发现肿瘤。 临床表现： Wilms瘤常表现无痛性腹部包块、腹痛、血尿、高血压;也有因其他疾病就医而偶然发现的病例。大多数Wilms瘤为肾脏单发肿瘤，7%单侧多发，5%累及双侧肾脏。与Wilms瘤相关的综合征：WAGR、Denys-Dras综合征。 影像学检查： (1) CT平扫：肿瘤呈球形和椭圆形，低密度改变，密度不均匀，肿瘤包膜与肾脏界限清晰或部分不清晰，压迫肾脏，使残余肾组织呈'新月形'、'薄片状'强化。术前化疗常可见肿瘤明显缩小或缩小不明显、出血、坏死、囊性变和钙化灶。 (2) 静脉肾盂造影(IVP)：可以了解肾功能情况，依靠肾盂、肾盏显影来推测肿瘤的大小和位置。 (3) B超检查：肾实质内可见中低不均混合回声，呈囊实性;仅见少许或无钙化;可见残肾与肿瘤呈'握球征'。注意观察肾静脉、输尿管内和下腔静脉内是否有瘤栓。 临床分期： 目前，国际上通用的临床分期主要参照以北美地区为首的COG和以欧洲为主的SIOP,目前国内的分期系统主要参考COG。 (一) COG分期 I期：肿瘤局限于肾内，可完整切除，肾被膜完整,术前瘤体无破裂或活检，肾窦血管未侵犯，切缘阴性，淋巴结阴性。 II期：可完整切除，切缘阴性，肿瘤局部侵润(肾被膜、肾窦)，肾窦血管侵犯，切缘阴性，如果血管瘤栓，能随瘤肾一并切除则考虑为II期。 III期：腹盆腔淋巴结受累，肿瘤穿透腹膜表面或腹膜种植，肉眼或镜下残留，肿瘤侵犯重要脏器，肉眼无法完整切除，术前或术中肿瘤破裂，术前活检，肿瘤分块切除。 IV期：血行转移(肺、 肝、骨、脑)，腹盆腔外淋巴结转移。 V期：双侧肾母细胞瘤。 (二) SIOP分期 I期：肿瘤局限在肾脏或肾周纤维假包膜内，未侵犯外膜，可完整切除，切缘阴性;肿瘤组织可突入肾盂系统，但周围管壁未受累;肾窦血管未受累;肾内血管可受累;经皮穿刺活检;肾周脂肪/肾窦可出现坏死。 II期：肿瘤延伸至肾脏或肾周纤维假包膜外，侵犯肾周脂肪，可完整切除，切缘阴性;肿瘤侵犯肾窦血管、淋巴管，可完整切除;肿瘤侵犯临近脏器或下腔静脉,但可完整切除;可穿刺活检 III期：肿瘤无法完整切除，切缘残留(肉眼或镜下残留);腹部淋巴结受累;术前肿瘤破裂;肿瘤侵犯腹膜组织;腹膜种植转移;血管或输尿管切缘有瘤栓残留，分块切除;术前活检手术;如果化疗后淋巴结或切缘为坏死，认定为III期。 IV期：血行转移(肺、肝、骨、脑)，腹盆腔外淋巴结转移。 V期：双侧肾母细胞瘤。 大体： 多为圆形实性肿块，边界较清楚，有假包膜。切面多为实性，灰白或红褐色，鱼肉状，可有出血、坏死和囊性变。（如图1）  图1 组织病理学： 肿瘤主要由三种基本成分构成:原始肾胚芽、上皮和间质三种成分，也可见其中两种或一种成分的Wilms瘤，但原始肾胚芽是病理确诊肾母细胞瘤的最主要依据。Wilms瘤组织学分型是根据肿瘤最大切面组织切片中上述三种成分的比例多少进行分型，如果有坏死组织，则需将坏死组织去除后，再进行计算。 经典型肾母细胞瘤。（如图2所示）大多数肾母细胞瘤为三相性，由不同比例的胚基、上皮和间叶成分组成。胚基由小圆形致密排列并相互重叠的细胞组成，胞质少，细胞分化不明显。细胞核圆形或多边形，大小相对一致，含均匀分布的染色质和小核仁，常见大量核分裂。大多数肾母细胞瘤含有小管状，偶尔肾小球样的上皮成分。间质由位于黏液样背景中的梭形细胞组成，可显示广泛的分化，包括平滑肌、纤维组织、软骨、骨、脂肪组织、神经胶质和成熟的神经节细胞。  图2 (一) 分类 1.胚芽为主型：Wilms瘤中胚芽成分>65%。胚芽细胞小，排列紧密，核圆形、椭圆形，核染色质较粗，有小核仁，核分裂象多，胞质少，嗜碱性。根据胚芽的排列分成四种类型: (1)弥漫性胚芽型; (2)蛇形胚芽型; (3)结节样或器官样胚芽型; (4)基底细胞样胚芽型。（如图3）     图3 2.上皮为主型：肿瘤中上皮成分>65%，上皮成分包括各种不同分化程度的腺腔、腺管、菊形团及由上皮细胞团构成的肾小球样结构，罕见情况下也可出现异源性上皮如黏液细胞、鳞状细胞、神经细胞等;根据上皮成分的分化程度又可分为分化型和未分化型。欧洲儿童肿瘤研究国际协作组强调上皮型中胚芽组织不得超过10%，否则为混合型。（如图4）  图4：镜下可见肿瘤细胞排列成腺管样结构 3.间叶为主型：肿瘤中间质成分>65%，间质细胞主要为不成熟的黏液样或梭形细胞，骨骼肌是最常见的异源性细胞类型，其他如平滑肌、脂肪、骨、软骨、神经节细胞和神经胶质也可出现。（如图5）  图5：间质显示脂肪和横纹肌分化 4.混合型：肿瘤由上述3种或2种组织形态混合构成，各成分均不大于65%。（如图6）  图6：镜下由上皮样结构、胚芽和间叶结构混合构成 5.消退型：对进行了术前化疗Wilms瘤，当整个肿瘤组织超过2/3发生坏死消退为消退型;如果坏死组织少于2/3，则根据残余优势的肿瘤组织成分进行分类并标注含量(如胚芽、上皮、间叶成分):如果肿瘤细胞完全坏死，没有可供诊断的肿瘤细胞，为完全坏死型，说明对化疗敏感，预后良好。（如图7）  图7：左下角可见大片坏死 6.间变型：Wilms瘤大约5% ~ 8%发生间变，间变特征: (1)肿瘤细胞核明显增大，直径>相邻同类细胞的3倍；(2)细胞核染色质明显增多，核深染；(3)出现不典型或明显多倍体的核分裂象。 根据间变数量的多少，可分为: (1)局灶性间变:每高倍视野间变的细胞少于10%,区域局限，限于肾实质(出现在血管间隙的应除外)，预后良好。(2)弥漫性间变:间变细胞多灶状，间变细胞和周围非间变组织界限不清，超出肿瘤包膜;间变细胞可侵及肾内或肾外血管、肾窦、肾包膜外、转移灶。预后较差。（如图8）  图8：间叶成分内明显的间变细胞 (二) 特殊类型的Wilms瘤诊断 1.畸胎瘤样Wilms瘤：肾Wilms瘤变异型，肿瘤组织中除含有肾胚芽、上皮和间质成分，还含有异源性成分脂肪、软骨、肌肉、鳞状上皮等，其异源成分> 50%肿瘤成分。（如图9） 图9：镜下可见小管上皮的鳞状分化 2.囊性部分分化型Wilms瘤：为多囊性肾肿瘤，囊壁被覆扁平、立方上皮，纤维间隔中含有多少不等、分化不同阶段的肾胚芽、上皮性小管或肾小球结构及间叶组织成分，还可见到骨骼肌、软骨、黏液样间质等，预后良好。（如图10） 图10 3.胎儿横纹肌瘤型Wilms瘤：一种间叶为主的特殊类型，30%为双侧,肿瘤切面质韧、像子宫瘤肌瘤样。镜下:肿瘤呈长梭形，大部分为分化好的胎儿横纹肌，肌纹理可见，含有岛状分布的原始肾胚芽或原始肾小管成分。患儿预后好。（如图11） 图11：右下方可见横纹肌分化 免疫组织化学： 免疫组织化学在Wilms瘤病理辅助诊断中作用有限，肾胚芽细胞表达波形蛋白、CD56，Wilms瘤在胚芽和早期上皮分化区域多呈弥漫表达，分化的上皮细胞呈灶性表达,间质分化和高分化的上皮区域常常阴性;上皮细胞表达CK、上皮细胞膜抗原(EMA)，肾胚芽细胞表达或不表达CK;横纹肌分化表达结蛋白、肌浆蛋白和MyoD1; PAX2表达胚芽及上皮、间叶、间变细胞。Ki-67表达在30% ~80%; p53常表达阳性。 图12：CK（+） 图13：VIM（+） 分子生物学诊断： （1）Wilms瘤基因是一种抑癌基因，位于11p13， Wilms瘤基因的突变以错义突变和无义突变为主，约10% ~15%，且和肾源性肾残余、WAGR综合征、Denys-Drash综合征的发病密切相关，甚至和病理分型和远期预后有关。 （2）染色体16q和1p区的杂合性丢失(LOH)提示预后较差。 （3）染色体1q拷贝数增加是预后较差的因素。 （4）其他基因异常: CTNNB1、 WTX、IGF2、CDKN1C和KCNQ1等基因的突变。 鉴别诊断： 表1 预后： 低分期肾母细胞瘤预后较好，存在间变提示肿瘤侵袭性增加;胎芽为主的肾母细胞瘤对化疗敏感。 治疗： 肾母细胞瘤的治疗原则仍然是以手术、化疗和放疗相结合的综合治疗，但手术切除是整体治疗的基石;根据COG方案治疗的优点是可以得到最原始、最准确的病理结果，但如果瘤体较大，术中出血、瘤体破裂、手术难度增大以及血行转移风险增大;依据SIOP方案治疗的优点是化疗后肿瘤体积缩小，便于手术切除，术中出血少，化疗有瘤体周围纤维假包膜形成，术中瘤体破裂概率低，但缺点是可能会出现病理类型不准确及误诊。 参考文献与书籍： [1] 陈杰，步宏主编：临床病理学（第2版），人民卫生出版社，2021. [2] 刘彤华主编：刘彤华诊断病理学（第四版），人民卫生出版社，2018. [3] 杨文萍,武海燕,张文,等. 儿童肾母细胞瘤病理诊断共识[J]. 中华病理学杂志,2017,46(3):149-154. [4]《儿童肾母细胞瘤诊疗规范(2019年版)》 [5] 泌尿生殖系统病理学图谱1(美)麦克莱农( Maclennan,G.T.), (美)程亮编著;黄文斌，肖立译. 2013.1 设计：鹏飞 编辑：颖 |
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