铂类药物不良反应怎么处理？一文讲清！

铂类药物因其独特的抗癌机制和广泛的抗癌谱，已成为目前临床上使用最广的化疗药物之一，作为基本药物被广泛用于肺癌、食管癌、胃癌、结直肠癌和头颈部肿瘤等常见恶性肿瘤的治疗。

铂类药物虽然好用，但不良反应也很多。我们一起来看各种不良反应的应对措施。

一、血液学毒性

血液学毒性是铂类衍生物最常见的不良反应之一，化疗后可导致不同程度的骨髓抑制。需根据患者骨髓抑制程度、化疗方案、患者年龄、是否具有高危因素及治疗目的等因素进行综合判断，进而分层处理和预防。

1、粒细胞减少

粒细胞减少是铂类药物最常见的不良反应。单次口腔温度 ≥38.3℃，或 ≥38.0℃ 持续超过 1h，外周血中性粒细胞绝对值（ANC）＜0.5×10⁹/L，或预计 48h 后 ANC＜0.5×10⁹/L，称为粒细胞减少伴发热，是化疗最严重的不良反应。

预防和处理：

3级及以上骨髓抑制，可使用长效或短效粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子预防或治疗化疗引起的粒细胞减少。

粒细胞减少伴发热患者，治疗包括输血、广谱抗生素和 G-CSF 等。必要时可考虑下一疗程调整铂类药物的给药剂量或延长化疗间隔。有研究显示，应用细胞保护剂如氨磷汀可降低 3、4 级中性粒细胞减少的发生率。

2、贫血

铂类药物可促进红细胞凋亡，同时造成肾小管细胞损伤使内源性促红细胞生成素（EPO）减少而导致贫血。20% ~ 90 % 的铂类药物化疗患者可发生化疗相关性贫血（CRA）。

预防和处理：

根据贫血严重程度、治疗目的、伴随症状、患者对既往治疗的反应等因素进行综合评估。根据个体贫血风险评估，考虑 EPO 和/或补充铁剂和叶酸等治疗。

CRA 3 级（血红蛋白＜60g/L）有症状如持续心动过速、呼吸急促、胸痛、劳力性呼吸困难、轻度头晕、晕厥、重度乏力妨碍工作和日常活动等，应进行红细胞输注。

3、血小板减少

铂类药物可引起血小板减少，其发生率分别为：卡铂62%、奈达铂59%、奥沙利铂25%～30%和洛铂70%。

预防和处理：

对高出血风险的血小板减少患者，应根据其血小板计数和出血情况，给予治疗性或出血前预防性血小板输注；同时重组人促血小板生长因子、重组人白介素-11对于血小板的恢复有一定帮助；必要时可考虑下一疗程调整铂类药物的给药剂量。

二级预防主要适用于上一个化疗周期发生过 3 级及以上血小板减少的患者，以及上一个化疗周期发生 2 级血小板减少，同时伴有以下任一项出血高风险因素的患者：如出血史，化疗前血小板计数＜75×10⁹/L，既往接受过含铂类、吉西他滨及蒽环类药物等化疗方案，接受过放疗等。

3级血小板减少伴有出血倾向时建议输注单采血小板，如果患者为 4 级血小板减少，无论有无出血倾向，均应输注血小板。

二、消化道反应

1、恶心、呕吐

化疗相关性恶心呕吐（CINV）是铂类药物最常见的不良反应之一，根据药物引起CINV的发生率，铂类药物属于中-高致吐级别细胞毒药物。

铂类药物催吐性分级

与大部分的细胞毒药物相似，铂类药物引起的CINV按发生时间分为急性（给药24h内）、延迟性（给药24h后）、预期性、爆发性、难治性5类。

预防和处理：

临床可以应用NK-1 受体拮抗剂、5-HT3受体拮抗剂、肾上腺皮质激素、多巴胺受体抑制剂、精神类药物以及抗组胺药等治疗或预防用药。

2、腹泻

铂类药物可引起腹泻。其中奥沙利铂（发生率为41%，III°及以上为5%）引起化疗相关性腹泻的发生率较高，卡铂（6%）、奈达铂（5%）、洛铂（3.5%）、顺铂（＜1%）的发生率较低。

预防和处理：

一般常规给予洛哌丁胺治疗，首剂4 mg，以后每2h，2mg，末次腹泻后再服6次，但用药时间不超过48h；严重腹泻时若洛哌丁胺治疗失败，推荐使用奥曲肽100～150μg，皮下注射，q8h；伴发热或严重中性粒细胞减少时，应考虑使用抗菌素。

三、肝毒性

铂类药物引起的肝脏毒性主要表现为肝酶（ALT/AST/ALP）或胆红素（TB）的升高，多表现为一过性、可逆性的改变，其中卡铂、奥沙利铂的肝功异常发生率较高，分别为24%与46%。

奥沙利铂引起的肝损伤可出现特征性的“蓝肝”，与奥沙利铂损害肝窦内皮细胞引起肝窦阻塞综合征（HSOS）有关，临床上常表现为肝区疼痛、体重增加、腹水、肝肿大和黄疸；病理学特征为肝窦扩张充血、小叶中央静脉纤维性阻塞、窦周纤维化、小叶中央肝细胞坏死等。

预防和处理：

怀疑铂类药物引起的肝损伤，出现以下任何一项者需停用可疑药物：

• ALT或AST＞8ULN；

• ALT或AST＞5ULN，持续2周以上；

• ALT或AST＞3ULN，并且TBIL或INR升高至1.5-2倍ULN；

• ALT或AST＞3ULN，并有进行性加重的乏力、恶心、呕吐、右上腹疼痛的征象，或发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多。 

肝损伤急性期建议使用解毒抗氧化护肝药联合抗炎护肝药物治疗，血清生化指标稳定或好转后可改用抗炎护肝药物联合多烯磷脂酰胆碱等必需磷酯类药物治疗，不主张使用三联以上的护肝药物。待肝ALT/AST、ALP降至1级，TB恢复正常后可开始下一周期化疗。

四、肾毒性

肾脏是铂类药物的主要排泄器官，因此肾脏很可能受到铂类药物的损害，临床上主要表现为血肌酐升高、低镁血症、蛋白尿等。顺铂引起的肾毒性发生率为28-36%，卡铂为27%、奈达铂为10-15%，奥沙利铂、洛铂引起的肾毒性少见。

顺铂肾毒性为剂量限制性毒性。当顺铂用药剂量达 90mg/m² 以上，是肾毒性发生的高危因素，常于用药后 3~7d 发生，表现为血尿，血尿素氮和血肌酐水平升高，低镁血症，蛋白尿，肌酐清除率降低等。

预防和处理：

顺铂剂量＞50 mg/m² 时，化疗前后需水化，以预防和减少顺铂引起的急性肾衰竭，否则可能引起不可逆的肾损害。3级及以上肾毒性需停药。

五、神经毒性

铂类药物会引起不同程度的神经损害，主要表现为外周神经毒性、听力下降、中枢神经毒性。其中奥沙利铂、顺铂的神经毒性最为常见，卡铂在常用剂量下神经毒性少见。

不同铂类药物引起的神经毒性的临床特征

铂类药物神经毒性多为剂量限制性毒性，当顺铂累积剂量达 500～600mg/m² 时出现，表现为神经末梢障碍，以肢体麻木、感觉迟钝、头晕、耳鸣等为主。

奥沙利铂引起的神经毒性多为慢性神经毒性，与奥沙利铂的累积给药剂量相关，当累积剂量为 780～850mg/m²  时，3 级以上神经毒性的发生率为 15%；当累积剂量达 1170mg/m² 时，慢性神经毒性的发生率增加至 50%。其引起的神经损害大多可恢复，恢复时间为停药后12~13周或更长。

预防和处理：

临床可以运用谷胱甘肽、维生素 E、氨磷汀等药物对症治疗，但疗效尚不确切；抗抑郁药如度洛西汀可用于治疗神经性疼痛。建议采用间歇使用奥沙利铂的“打打停停”策略给药；可以延长奥沙利铂输注时间(6h输注)。

六、过敏反应

铂类药物引起的过敏反应属I型过敏反应，由IgE介导，通常在化疗开始数个疗程后出现，主要表现为瘙痒、荨麻疹、面部肿胀、支气管痉挛、低血压等。

不同铂类药物引起的过敏反应的临床特征

预防和处理：

用药期间注意严密监护患者生命体征。

• 发生I-II级过敏反应的患者，下一次化疗仍可继续给予铂类药物，继续用药时可延长铂类药物的输注时间或给予地塞米松、苯海拉明、西咪替丁/雷尼替丁等药物进行“预处理”；

• 发生Ⅲ～Ⅳ级过敏反应的患者不应再重新使用铂类药物。

七、其它

1、血管刺激性

大部分铂类药物属于血管刺激剂，输注过程中可引起疼痛。铂类药物在输注过程中应注意防止外渗。

预防和处理：

• 输注过程中发生外渗应立即停止输注，不要冲管，避免外渗部位加压；
• 抬高患肢，保留针头，尽量回抽渗漏在皮下的药液；
• 局部冷敷(奥沙利铂应采取局部热敷)，15～20min/次，每日至少4次；
• 应用解毒剂如10%硫代硫酸钠局部注射（每外渗1mL，注射2mL；若已拔针则采用皮下注射)

2、电解质紊乱

电解质紊乱常见于顺铂与卡铂。

低镁血症是顺铂最常见的电解质异常，与剂量有关，也可发生在一次单一治疗后，与顺铂造成肾小管损伤干扰镁的重吸收有关，低镁血症患者可发生手足抽搐，化疗过程中应注意血电解质特别是血镁的监测。

卡铂不会对肾小管造成累积性的损伤，血清电解质可发生20-29%的暂时性降低，特别是钠、钾、镁、钙。

3、致突变、致畸和致癌作用

铂类衍生物都具有致突变、致畸和致癌作用。以顺铂或卡铂为基础的卵巢癌化疗，中度白血病发生的危险性上升4倍；奥沙利铂给药后数月或数年，可引发白血病、肺纤维化。

整理 | 小饼干

编辑 | 洋洋

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