【原】WHO第5版垂体神经内分泌肿瘤分类笔记（2）：生长激素细胞PitNET

ICON伽玛刀 2022-07-03 发布于上海

展开全文

前叶神经内分泌肿瘤

Anterior neuroendocrine neoplasms

PIT1谱系垂体神经内分泌肿瘤

Pituitary neuroendocrine tumors of PIT1-lineage

生长激素细胞 PitNET /腺瘤

Somatotroph PitNET/adenoma

定义

由PIT1谱系腺垂体细胞组成的分化良好的垂体神经内分泌肿瘤。

ICD-O编码

8272/3 生长激素细胞 PitNET /腺瘤

ICD-11编码

2D12.Y 其他特定的内分泌腺或相关结构的恶性肿瘤

相关术语

可接受的:somatotroph tumour

不推荐:growth hormone-positive pituitary neuroendocrine tumour/adenoma； Growth hormone-producing pituitary neuroendocrine tumour/adenoma；Growth hormone-producing tumour/adenoma; Growth hormone tumour/adenoma； acidophil tumour/adenoma； Somatotrophinoma；

亚型

致密颗粒性生长激素细胞瘤（Densely granulated somatotroph tumour）

稀疏颗粒性生长激素细胞瘤（Sparsely granulated somatotroph tumour）

位置

大多数生长激素细胞瘤位于鞍区，并可向邻近结构(包括但不限于海绵窦、骨和鼻黏膜)延伸。很少发生鞍外(如斜坡、蝶窦)的异位生长激素细胞瘤，以及来自畸胎瘤的生长激素细胞瘤(如卵巢畸胎瘤){15347217;22990736;24119925;32504302;32632841}。

临床特征

大多数生长激素细胞瘤具有生物化学活性，可引起肢端肥大症和/或巨人症；然而，已经报道了罕见的静默形式{25716461;26481628}。临床诊断常常延迟；男性从出现首次症状到确诊的平均延迟时间为8年，女性更加要长2年{28733467}。

侵袭性生长的大肿瘤有头痛、视野缺损、轻度高泌乳素血症、垂体功能减退和垂体卒中等症状。{22903574;24251123;25356808}。

无论功能状态如何，垂体肿瘤的生长发育分化根据其含分泌GH颗粒的密度和细胞质角蛋白丝的组织采用低分子量细胞角蛋白(LMWCK)反应模式被分为两种临床病理相关的组织学亚型。这包括(i)致密颗粒性生长激素细胞肿瘤和(ii)稀疏颗粒性生长激素细胞瘤。重要的是，肿瘤的大小和诊断时的年龄因肿瘤类型而异{34067494}。致密颗粒性生长激素细胞瘤体积较小，较少侵袭海绵窦，较少压迫视交叉，而稀疏颗粒性肿瘤在表现时往往较大且侵袭性强{25556181}。平均而言，有致密颗粒性生长激素细胞瘤的患者在确诊时的年龄为50岁，而那些有稀疏颗粒性生长激素细胞瘤的患者在确诊时的年龄要早10年{22200580；23288882;24925503；25129651；29434339}。这种延迟可能是由于与稀疏颗粒性生长激素细胞瘤相关的肢端肥大症的特征较不气色红润（the less florid features of acromegaly）{34067494}。

生化检查:几乎所有巨人症和/或肢端肥大症患者的血清生长激素(GH)和胰岛素样生长因子1 (IGF-1)水平升高。血清IGF-1水平相对稳定，GH浓度波动。口服葡萄糖摄入会抑制健康受试者的生长激素分泌，但功能性生长激素细胞瘤患者缺乏对这种特征的完全抑制。因此，GH分泌过多的生化诊断是基于IGF-1水平高于确定的年龄和性别参考范围，并通过口服糖耐量试验确认的，其中GH水平不能被抑制低于0.4 ug/L {31766255;25356808}。已报道在怀孕期和青春期晚期IGF-1的高水平{25356808}。

当生长激素释放激素(GHRH)的异位来源被怀疑为肢端肥大症的原因{3145190；8126126}；血浆GHRH超过250- 300ng /L的阈值已被证明具有极好的特异性{22442262;23122576}。此外，外源性GHRH对生长激素无反应可能有助于区分GHRH相关的肢端肥大症与原发性生长激素细胞瘤，因为异位肢端肥大症通常没有反应{23122576}。

神经影像学:由于肢端肥大症的潜伏性，在诊断时，大多数生长激素细胞瘤是大肿瘤(大于10毫米){7934807；25905322；25556181}；很少情况下，微肿瘤很难通过常规MRI研究识别{20610592}。鞍区MRI增强扫描T1和T2加权序列对评估肢端肥大症很重要{25356808}。

与影像病理相关性提示致密颗粒性肿瘤T2序列倾向于低信号{21722151；22066905；25556181}和对生长抑素类似物有应答反应{8548053；16118335;31766255；22697380；23288882}。相反，稀疏颗粒性生长激素细胞瘤通常T2序列高信号{21722151；25556181；22066905；22697380；33074402}，且倾向于对第一代生长抑素类似物治疗耐药{8548053；6118335;24144285；26177314；31766255}。正常垂体在功能研究(如Ga68- DOTATATE或DOTATATOC PET/CT)中显示生理性生长抑素摄取，并对鞍内肿瘤进行评估。对于不能切除的进行性鞍外肿瘤，常规治疗无效的进袭性生长激素细胞瘤，可以考虑进行功能成像研究以使基于生长抑素的PRRT(肽受体放射性核素疗法)的可能性合理化。

正常或体积较大的垂体未见钆剂增强应立即测量GHRH并寻找分泌GHRH的肿瘤，因为这可能提示增生而不是肿瘤。对于MRI正常且有肢端肥大症的年轻患者，也应考虑X -连锁肢端肥大巨人症(X-LAG)作为鉴别诊断。

流行病学

肢端肥大症的流行率为百万分之125-137 {16968795；23239049；26423473}。由于生长激素超量而引起的巨人症是罕见的，通常发生在骨骺板闭合之前的儿童或青春期{25356808;25905378}。生长激素细胞瘤可存在于所有年龄组{29434339}；然而，在肢端肥大症中，诊断的中位年龄为45.2岁，女性略占优势(54.5%){28733467};如上所述，两种形态亚型的诊断年龄不同。在诊断时，在两个系列中男性明显比女性年轻{28733467;31677093}。

据报道，传统的生长激素细胞瘤约占所有切除的垂体神经内分泌肿瘤的10-15% {19400692;26522017;25084775}。在加拿大的一项大型系列研究中，生长激素细胞瘤约占手术切除的垂体神经内分泌肿瘤的12%{29434339}，几乎相同数量的致密颗粒亚型和稀疏颗粒亚型。在几个系列中，分泌GH的垂体肿瘤的发病率较高(25-35%)，但这一数字不仅限于单纯的生长激素细胞瘤{30481158；32154573}。

病因

病因不明，除了遗传综合征(见发病机制){33433883,33805450}。

发病机理

大多数生长激素细胞瘤是散发的，由体细胞和表观遗传改变引起{31883967;33433883}。(见#图26224 #26224)。GNAS1基因的体细胞激活突变，编码G蛋白的GS α亚基，介导包括GHRH在内的7-跨膜结构G蛋白偶联受体的信号传导，已在多达40-60%的散发性生长激素细胞瘤中被鉴定(传统上称为gsp突变)，通常在成人患者和致密颗性生长激素细胞瘤中发现{8766942；21722151；23288882}。合子后嵌合体细胞激活GNAS1突变（Postzygotic mosaic somatic activating GNAS1 mutations）也与McCune Albright综合征相关垂体疾病有关{22564667;23478233;24517150;26177314}。这些突变导致cAMP/PKA通路的组成性激活，导致胞浆内cAMP水平增加，GH高分泌，以及糖蛋白激素α亚基的表达。虽然G蛋白介导的高cAMP水平可能解释致密颗粒性生长激素细胞瘤对生长抑素类似物的临床反应性，但并非所有致密颗粒性生长激素细胞瘤都有这些突变。因此，生长激素细胞瘤的组织学亚型被认为是比GNAS状态更好的预测生长激素抑制素反应性的指标{23288882}。一些作者报道，致密颗粒性和稀疏颗粒性生长激素细胞瘤之间生长抑素受体(SSTR)的差异表达可能也解释了生长抑素类似物的反应{23847328;26586796}。体细胞生长激素受体(GHR)突变改变生长激素的自调节和STAT信号已在稀疏颗粒性生长激素细胞瘤中被描述。{24272682}。

AIP相关的肿瘤在年轻患者中更为常见，而且更多的是稀疏颗粒性生长激素细胞瘤{20685857;23371967;28220018;32604740}。在AIP相关的垂体神经内分泌肿瘤中未发现体细胞GNAS1突变{26186299}，这表明存在相互排斥的异常信号。据报道，有一种AIP种系突变的肢端肥大症患者并发神经节细胞瘤和稀疏颗粒性生长激素细胞瘤。

在生长激素细胞瘤中涉及RB1、DAPK、CDKN2A (p16)、GADD45y、PTAG、TSP-1、RASSF1A、FGFR2、MGMT、Caspase-8、p73和p14基因的表观遗传学改变已得到描述{24367530}。然而，大多数这些改变并不是生长激素细胞瘤所特有的{24367530}。也发现了几个靶向HMGA1、HMGA2和E2F1的miRNA下调{22564666}。最初分离于大鼠垂体GH4细胞{9092795}的垂体肿瘤转化基因(PTTG)已被证明，与无功能肿瘤相比，生长激素细胞瘤的mRNA水平更高{12590639}。随后的研究表明，PTTG在各种激素分泌性侵袭性垂体神经内分泌肿瘤中的表达确实较高{22822048}。

转录组富集分析发现，在生长激素细胞瘤中，高干扰素标志物也反映在特定的miRNA (miR)簇中，包括但不限于MEG3簇和miR- 148a{31883967}。GNAS驱动的肿瘤与低甲基化和染色体改变相结合{31883967}。先前在染色体10q、11q和13q基因组失衡 {9062489;10571521;16388084}。使用全基因组测序没有发现重复的突变，但在1、6、13、14、15、16、18、22号染色体上发现了影响钙和ATP相关通路的序列变异的富集，以及12号染色体和X号染色体的染色体增加{26280510}。

FGFRs的失调已被证明在垂体神经内分泌肿瘤的肿瘤发生中发挥作用{16857743;22822048;24272682}。Ikaros是一种染色质重塑因子，在下丘脑GHRH神经元发育中发挥重要作用，已被证明可以靶向生长激素中FGFR4启动子的活性。FGFR4-R388多态性在生长激素细胞瘤中肿瘤大小和激素超量之间的相关性中发挥作用{22174695}。

遗传易感性

大约20%的儿童巨人症和8-11%的青少年肢端肥大症与芳基烃受体相互作用蛋白(AIP)基因突变有关，至少一半的儿童有家族性孤立性垂体腺瘤(FIPA)综合征的阳性家族史{20685857;23371967;25184284;25248598;26186299}。由于含有GPR101基因的微复制，至少80%的极早发病儿童巨人症(诊断<5年)与X-LAG有关，{25470569;26574647}。垂体生长激素超量的患者也可能在综合征表现中遇到，如Carney复合征 McCune-Albright综合征、MEN1和MEN4综合征{26187128;33805450}。

与泌乳素细胞瘤相比，生长激素细胞瘤很少与种系致病性SDH变异有关{28220018;30155846}，与副神经节瘤/嗜铬细胞瘤相关{30155846}。有报道称生长激素细胞瘤与种系MAX突变(MEN5综合征)有关{29535143}。1例致密颗粒性生长激素细胞瘤患者报告携带TMEM127变种(c.245-10C>G) {25695889}。

大体表现

与其他垂体神经内分泌肿瘤相似，生长激素细胞瘤呈白色至灰色，与正常垂体不同；它们通常比较软，这解释了正常垂体功能的相对保存。大肿瘤对邻近解剖结构有不同程度的侵袭{25014437}。垂体卒中患者的肿瘤表现出出血性坏死。治疗后的肿瘤可能由于不同的间质纤维化而变硬。

组织病理学

在这两种亚型中，肿瘤GH阳性(详情如下)，PIT1弥漫阳性，其他PIT1系激素如泌乳素(PRL)和促甲状腺素(β - TSH)，以及其他垂体系转录因子(TPIT, SF1, ER-alpha, GATA3, GATA2)和激素(ACTH， β - FSH和β -LH)均为阴性{29434339;29453601}。很少有生长激素细胞瘤与神经节细胞瘤同时发生{23674160；28079576；31635149}，垂体增生或伴有明显的同时的垂体神经内分泌肿瘤{10698050；11081204;15212641；20506337;23512282；30215160}。

致密颗粒性生长激素细胞瘤

致密颗粒性生长激素细胞瘤的细胞具有丰富的嗜酸性(嗜酸)细胞质，这与它们致密的含GH的分泌颗粒含量有关。在超微结构上，肿瘤细胞含有丰富的大分泌颗粒，大小为400-600 nm [Asa SL, Perry A. Tumors of the Pituitary Gland. AFIP Atlas of Tumor and Non-tumor Pathology, 5th series Fascicle 1, ARP Press, Arlington, VA, 2020]。

免疫组化:密集颗粒状生长激素肿瘤PIT1(弥漫性核染色)、GH(弥漫性和强胞浆染色)和糖蛋白激素α亚基(通常弥漫性和强)阳性{29434339}。LMWCK (CAM5.2或细胞角蛋白18)通常表现出主要的核周细胞质反应性{18629656;22697380;24144285;26177314;29434339;33098891}。这些肿瘤细胞角蛋白19和20呈阴性{33098891}。

“中间型生长激素细胞瘤”是一种致密颗粒性生长激素细胞瘤，偶尔(少于70%的肿瘤细胞，通常是分散的)显示定义为球状并核角蛋白聚集物的纤维小体。这些纤维小体通常与丰富的细胞质角蛋白细丝有关，不同于稀疏颗粒性生长激素细胞瘤的情况。

由于发现中间型生长激素细胞瘤在生物学上与致密颗粒性生长激素细胞瘤没有区别，大多数专家认为它们在形态谱上属于致密颗粒性生长激素细胞瘤{18629656;22697380}。这些肿瘤是由粘连松散的细胞组成，胞浆呈嗜色或苍白的嗜酸性。可见多种形态的核，包括多核细胞。这些肿瘤的特征之一是存在大量纤维小体，可以在H&E染色片上识别，因为细胞核被这些苍白的球状嗜酸性结构压成典型的凹痕。超微结构上，稀疏颗粒性生长激素细胞瘤只含有少量的分泌颗粒，范围从100到250纳米。纤维小体是中间丝的球形聚合体，内含分泌颗粒和内质网[Asa SL, Perry A. Tumors of the Pituitary Gland. AFIP Atlas of Tumor and Non-tumor Pathology, 5th series Fascicle 1, ARP Press, Arlington, VA, 2020.]。

免疫组化:与稀疏颗粒性模式一致，GH的免疫反应性是可变的，从弱反应到局灶性或斑片状反应{29434339}。与致密颗粒性肿瘤不同，这些肿瘤缺乏α亚基表达{7509101;1446651;22697380;29434339}。由于GH的表达程度在一些稀疏颗粒性生长激素细胞瘤中非常稀少甚至缺失，弥漫性纤维小体的识别(见下文)以及α亚基、PRL和β - TSH的缺失有助于将稀疏颗粒性生长激素细胞瘤与未成熟的PIT1系垂体肿瘤区分开来。

在稀疏颗粒性细胞瘤中，LMWCK显示在绝大多数(>70%)的肿瘤细胞中具有特征的纤维小体{18629656;22697380;26177314;29434339}。在这些结构外很少或没有细胞质阳性。最近一项关于垂体神经内分泌肿瘤角蛋白图谱的研究表明，与CAM5.2{33098891}相比，细胞角蛋白18在纤维小体中着色较弱，但更精细。与所有PIT1谱系垂体肿瘤相似，这些肿瘤对细胞角蛋白19和20呈阴性，与致密颗粒性生长激素细胞瘤不同，它们表现出e -钙黏附蛋白的表观下调。15281343；17873891}，这一特征解释了它们的分离生长。

与致密颗粒性肿瘤相比，大多数稀疏颗粒性生长激素细胞瘤Ki67标记指数大于3%{29434339}。

从病理学的角度来看，分子免疫组化工具的应用可能被用于进一步合理化种系细胞筛选选择肿瘤，如引言章(章节2.0.0.1)。SDHB免疫组化可能有利于具有细胞质空泡的生长激素细胞瘤{22170724;24625421;33805450}，因为SDHB缺失免疫组化被认为是SDHX驱动肿瘤的替代生物标志物{30421319}。

在年轻患者中诊断稀疏颗粒性生长激素细胞瘤时，应立即进行AIP相关发病机制(FIPA综合征)的基因检测{23371967}；然而，不推荐AIP免疫组化，因为它在检测AIP突变{19556287}方面敏感性较差，而且这种蛋白在散发性肿瘤中表观基因下调。

虽然常规的SSTR免疫组化对生长激素细胞瘤患者的治疗不是必需的，但SSTR2和SSTR5的染色已被证明可以预测对生长激素抑制素类似物的反应{28176162;30346538;32375119}。

鉴别诊断:肢端肥大症和巨人症的一个重要鉴别诊断是增生。瘤变和增生的区别依赖于肿瘤中网状结构的破坏，而增生的典型特征是网状结构扩大但保留{22697380}，通常与所有类型的非肿瘤腺垂体细胞被困有关。与肿瘤相关的生长激素细胞或泌乳素生长激素细胞增生可能是产生GHRH的肿瘤或遗传条件，如 Carney 复合征, McCune-Albright综合征{7584515;22564667;24012779;24517150;26177314}、FIPA{21450940}或X-LAG{25470569}。生长激素细胞增生在MEN1患者中并不常见，但当它发生时，通常是由产生GHRH的胰腺神经内分泌肿瘤引起的{18300794;2887080}。然而，应该注意的是，增生仅在手术垂体标本中很少遇到。同样，在一名种系致病性MAX变异(MEN5综合征)患者中也报道了产生GHRH的嗜铬细胞瘤/副神经节瘤与垂体肢端肥大症的关联{33367756}。一种罕见的产生GHRH肺神经内分泌肿瘤转移到垂体与生长激素细胞增生和腺瘤转化也有报道{16968791}。

细胞学

功能性生长激素细胞瘤通常不需要术中会诊；然而，当进行时，应该通过产生均匀的细胞扩散的涂片来完成。致密颗粒性生长细胞瘤具有丰富的嗜酸颗粒状细胞质；稀疏的颗粒性生长激素细胞瘤在涂片上有独特的纤维体。

分子病理诊断

诊断生长激素细胞瘤不需要进行分子测试。应考虑基于临床病理发现种系筛查遗传性生长激素细胞瘤。

必要的和可取的诊断标准

必要的:致密颗粒性生长激素细胞瘤:PIT1阳性，弥漫性GH表达，无其他垂体细胞分化，核周LMWCK染色，H&E染色切片显示胞浆嗜酸性。

稀疏颗粒性生长性肿瘤:PIT1阳性，多变的GH表达，缺乏其他垂体细胞分化，LMWCK染色显示丰富的纤维体(>70%的肿瘤细胞)，H&E染色切片上缺乏嗜酸性细胞质。

可取的:稀疏颗粒性生长激素细胞瘤:缺乏α亚基表达

分期

没有一个正式的普遍应用的垂体/鞍区肿瘤分期系统。1973年，Hardy [[Hardy J. Transsphenoidal surgery of hypersecreting pituitary tumors. In: Kohler PO, Ross GT, eds. Diagnosis and treatment of pituitary tumors. Int. Congress Series No. 303. Amsterdam: Exerpta Medica, 1973:179-198.]提出了一种基于肿瘤大小和侵袭方式的CT时代方法。随后，Knosp于1993年发表了基于MRI的鞍旁肿瘤侵袭性的标准化评估{8232800}。

目前还没有得到国际病理组织认可的病理标准化报告模板。在欧洲垂体病理小组于2019年提议后，于2011年引入垂体肿瘤的病理报告模板{21526962}。

预后和预测

不受控制的GH和/或IGF1分泌会导致功能性生长激素细胞瘤患者的显著发病率。虽然生长激素细胞瘤的一线治疗选择是手术切除，但特别是在有大肿瘤和海绵窦侵袭时，往往无法治愈{25014437}。因此，肿瘤切除的完整性和鞍外肿瘤延伸的程度、组织学亚型(致密颗粒性vs稀疏颗粒性生长激素细胞瘤)、肿瘤的生长速度(例如，影像学研究中残留的肿瘤生长)以及对药物治疗的反应都是重要的预后因素{22822048;24144285;26177314;30657362;33074402}。生长激素细胞瘤的准确组织学分型具有临床意义，因为在稀疏颗粒性肿瘤患者中，培维索孟（pegvisomant）的GH拮抗作用往往对生长激素抑制素类似物缺乏满意的反应性{24144285;24925503;26177314}。组织病理学上的肿瘤亚型与MRI上T2高强度相关{21722151;22066905;25556181}和SSTR2/5表达状态是公认的生长抑素类似物反应的预测因子{28176162;30346538;32375119}。