|
目前，特定超声特征已被充分证实为良性与恶性结节的风险因素。评分系统试图整合多种特征以进行整体风险评估【Thyroid 2016; 26: 1–133；J Am Coll Radiol 2017; 14: 587–95】。 TIRADS =甲状腺成像报告和数据系统。ATA =美国甲状腺协会。
AUS/FLUS =不确定意义的异型性或不确定意义的滤泡性病变。 FN/SFN =滤泡性肿瘤或疑似滤泡性肿瘤。 FNA =细针穿刺。 ND/UNS =非诊断性或不满意。 SUS =可疑恶性肿瘤。 TPO =甲状腺过氧化物酶。 TSH =促甲状腺激素。 *高危因素包括:甲状腺实性结节快速生长；持续性、新发颈部淋巴结病；永久性声音嘶哑伴喉神经损害的证据；和甲状腺髓样癌家族史。 †通常情况下，当在初始结节评估期间检测到抑制的TSH时，需进行[I]闪烁扫描。
甲状腺结节诊断过程中涉及的步骤以相关问题为指导。诊断工具的应用应熟练和有明确意图，从而有利于个体化干预。 非相关甲状腺结节的保守治疗 并非所有甲状腺结节都需要评估或FNA，数据越来越显示保守方法对许多极低风险结节的效用。这种保守的非手术方法也可以安全地应用于孤立的、小于1 cm的甲状腺乳头状癌，因为当进行监测时，在没有甲状腺外延伸或局部扩散至淋巴结的情况下，此类病变对患者几乎没有风险【Endocrinol Metab Clin North Am 2019; 48: 215–26】。由于随访期间观察到的发现，已表明甲状腺乳头状微小癌的抢救手术与初始干预(在需要时)具有同等的有效性。这些数据已被国际指南用来为结节穿刺细胞学提出建议【Thyroid 2016; 26: 1–133；Endocr Pract 2016; 22: 622–39；Eur
Thyroid J 2017; 6: 225–37】。赞成采用基于超声检查结果和结节大小的分层方法，从而可以随着时间的推移对较小的结节进行保守监测。一般而言，即使根据超声检查结果被认为可疑，也可以对最大直径小于1 cm的结节进行保守监测，对于小于1.5–2cm的结节，如果其超声模式显示风险非常低，则支持类似的方法。 患者年龄和合并症同样影响保守治疗的决策和考虑。例如，需要评估甲状腺结节的70岁以上患者经常有许多合并症，其中许多人在初步评估后的5年内死于非甲状腺疾病【J Clin Endocrinol Metab 2017; 102: 4642–47】。因此，这些患者的诊断方法在逻辑上应与用于诊断较年轻个体的方法不同。对于老年患者，甲状腺和周围颈部结构的初步超声评估仍然是一个重要的风险决定因素，因为在就诊时可以很容易地识别出高危甲状腺癌。因此，仅对通过超声评估确定的高危老年患者进行进一步诊断性干预，可以安全地降低不必要的手术风险，并减少许多患者的干预次数。70岁以下在结节检测时已确定存在严重健康问题或现有合并症的患者,可平行管理。 对于未经干预进行保守治疗的甲状腺结节，可通过使用通过随访超声监测(如每6-12个月一次)结节随时间生长速率获得的数据，改进进一步的风险评估【J Clin Endocrinol Metab 2017; 102: 4642–47；Eur
J Surg Oncol 2018; 44: 307–15】。尽管大多数非囊性结节随时间生长，且良性和恶性甲状腺结节的平均生长速率存在重叠，但癌性结节的生长速度总体快于良性结节。结节最大尺寸的生长速度高于每年2–4mm，应引起对恶性肿瘤可能的关注【J Clin Endocrinol Metab
2017; 102: 4642–47】。 穿刺组织的细胞学解释 有多种方法制备用于细胞学解释的切片。这些包括涂片、液基细胞学检查(如，ThinPrep或SurePath)【Cancer 2007; 111: 508–16；Cytopathology
2000; 11: 104–15；Acta Cytol 2009; 53: 659–66；Cancer Cytopathol 2011; 119: 58–67】、和细胞块切片（cell blocks）【Arch
Endocrinol Metab 2016; 60: 367–73】。没有哪种制备方法或其组合优于任何其他方法，且大多数结果在48-72小时内可获得【Cytojournal 2008; 5: 6；J Am Soc Cytopathol 2015; 4: 253–60；Diagn Cytopathol 2008; 36: 407–24】。 涂片检查是最常用的方法，也是唯一允许快速现场评估的方法。由于大多数甲状腺结节具有高度血管性，因此大量血液会影响涂片，从而掩盖细胞细节。20世纪90年代中期，基于液体的细胞学方法被引入甲状腺FNA制备【Am J Clin Pathol 1995; 104: 150–53】。对于基于液体的细胞学制备，用于结节活检的针在合适的运输介质(例如，CytoLyt用于ThinPrep，CytoRich Red用于SurePath)中冲洗，并作为细胞悬液在带盖小瓶中送至实验室。液基细胞学的优点包括减少血液、固定良好的切片的一致性、减少检查切片的数量和减少筛查时间。将针头冲洗到含有运输介质的试管中所需的技术技能比涂片制备所需的要少。因此，液基细胞学检查比涂片检查对操作者的依赖性更小，并且显示出更高的结果一致性【J Am Soc Cytopathol 2015; 4: 253–60】。 从针冲洗液的离心沉淀物制备细胞块【Arch Endocrinol Metab 2016; 60: 367–73】。沉淀物凝结成固体块，固定在福尔马林中，并包埋在石蜡块中(因此称为细胞块)。在所有细胞学制备和染色方法中，细胞块切片最接近组织病理学形态，因为它们被切割并用苏木精和曙红染色。细胞块还可用于制备多张切片和特殊染色(如降钙素)，这在某些情况下很有用。在福尔马林中固定需要额外的时间，而且通常要在一夜之间完成，这给实验室结果的周转时间增加了一天。 2017年修订的Bethesda甲状腺细胞病理学报告系统(The Bethesda System for Reporting
Thyroid Cytopathology，以下简称“贝塞斯达系统”)建立了一个标准化、基于类别的FNA甲状腺标本报告系统，已在全球一些国家广泛采用【Thyroid 2017; 27: 1341–46】。 该系统建议将每份报告分为六个诊断类别之一:
某些类别有两个不同的名称，实验室应选择其倾向的名称，并将其专用于该类别。每一类都有甲状腺癌的隐含风险，范围从良性类低于4%到恶性类几乎100%(见表)。这些风险范围基于许多机构汇总的已公布数据。了解当地机构针对每一类癌症的风险(如有)，有助于指导当地的管理建议。如果结节被证明是恶性的，贝塞斯达系统的分类也可以提供预后信息【Thyroid 2016; 26: 256–61】。 首先评估每个甲状腺结节穿刺抽吸物的充分性。样本不足包括几乎完全无细胞、被血液掩盖或仅由囊肿内容物组成的样本。要使甲状腺FNA标本呈良性并足以进行评估，至少需要六组良性滤泡细胞，每组至少由十个细胞组成。对于良性滤泡细胞的最低数量要求存在几个例外。任何含有丰富水样或硬胶体的标本都是充分的良性标本，即使未鉴定出六组滤泡细胞。只要能做出特定诊断(如淋巴细胞性甲状腺炎)，或只要存在任何异型性，标本就足以进行评估。ND/UNS诊断类别的恶性肿瘤风险难以计算，因为大多数归类为ND/UNS结节未被切除。在最初报告为ND/UNS的手术切除结节中，恶性肿瘤率为9–32%【Thyroid 2016; 26: 1–133】。然而，（此类结节中）手术切除的结节仅是一个特定分组。恶性肿瘤总体风险的合理外推值为1–10%【Thyroid 2016; 26: 1–133】。建议对细胞学ND/UNS结节进行超声引导下的重复穿刺抽吸，这在大多数情况下是诊断性的；然而，一些结节仍持续归类为ND/UNS。对于持续性ND/UNS结节，考虑切除。 大多数FNA标本报告为【Acta Cytol 2012; 56: 333–39；Am J Clin
Pathol 2019; 152: 502–11】：
其余吸出物被归类为三种细胞学不确定诊断类别之一:
观察者间和观察者内的一致性在良性、FN/SFN和恶性类别中最高，而AUS/FLUS和SUS的不一致性率最高【Ann Intern Med 2013; 159: 325–32】。NIFTP的诊断是基于组织病理学解释，不幸的是不能仅凭细胞学进行自信的诊断。 病理医生应使用AUS/FLUS类别作为最后手段，并应努力将其使用限制在不超过甲状腺FNA的10%。通常的处理方法是重复进行FNA检查，以进行进一步的细胞学或分子分析。AUS/FLUS吸出物的总体低风险性质现已明确，恶性肿瘤风险为15–30%。如果通过从恶性肿瘤总数中去除NIFTP重新计算恶性肿瘤风险，则风险降低至6–18%【Thyroid 2017; 27: 1341–46】。贝塞斯达/ Bethesda系统建议对AUS/FLUS进行亚类划分。虽然这不会影响患者管理，但对内部记录很有用。AUS/FLUS的亚类为【Thyroid
2017; 27: 1341–46】:
穿刺抽吸组织的分子分析 作为医学的一个里程碑式的进步，细胞材料的分子分析可以在人体的大多数细胞上快速进行。然而，尽管分子分析可用且可及，但大多数甲状腺吸出物不需要任何分子检测。临床诊治中的分子检测应被视为一种工具，可帮助医务人员确定诊断终点、做出预后决定或指导选择最佳靶向治疗药物(如酪氨酸激酶抑制剂)。治疗的分子方法可以利用细胞生物学的所有方面，包括检测核DNA和线粒体DNA的突变、RNA和microRNA的表达模式、识别大的染色体缺失和重复，以及测量良性或恶性疾病中表达不足或表达过量的细胞蛋白。不应低估影响几乎所有类型甲状腺疾病的广泛分子变化的多样性和复杂性，但它们常引起混淆。例如，DNA碱基对的许多突变不会引起恶性转化，而在良性和恶性疾病中都可以检测到一些突变，这表明单个突变只是多因素致癌转化的一部分【Thyroid 2017; 27: 39–48】。由于这些原因，单独使用经过验证的RNA表达(或与靶向DNA突变分析协同作用)进行检测，作为应用于甲状腺和其他恶性肿瘤的诊断和预后工具，似乎越来越有前景。因此，毫不奇怪，RNA表达是目前在一些国家使用的所有可用的分子诊断甲状腺检测的一部分。 诊断性甲状腺分子检测主要是为了术前进一步明确细胞学不确定的结节患者(最常见的为AUS/FLUS或FN/SFN)的良性或恶性【Thyroid 2016; 26: 1–133】。尽管已开发并试行了许多诊断性检测，但在对未选择且无偏倚的纳入患者队列进行的研究中，很少有经过高质量、多中心、前瞻性，且由专家进行盲法组织学审查的验证【JAMA Surg 2018; 153: 817–24】。目前，尚无研究直接比较对同一结节进行的两项或多项分子诊断检测，以进行头对头比较。 基于RNA的基因表达分类(RNA-GEC/ RNA-based gene expression
classifier)在美国是一种常用的诊断分子测试，但在其他国家不是，并且在实际使用中显示出一致的诊断性能【Cancer Cytopathol 2021; 129: 182–89】。归类为RNA-GEC良性的结节患者可以安全地接受监测，而无需接受手术，因为RNA-GEC良性结节的表现与细胞学评估的良性结节相似【J Clin
Endocrinol Metab 2015; 100: E1477–83】。RNA-GEC测试的阴性预测值高且可再现，但阳性预测值中等【JAMA Surg 2018; 153: 817–24】。 世界各地的许多学术和行业实验室已经开发了突变检测panel，主要基于作为甲状腺癌基因图谱的一部分解码的DNA数据以及分析甲状腺恶性肿瘤中致病突变和易位的其他研究【Cell 2014; 159: 676–90】。最广泛开发和验证的panel(DNAv3)将基于DNA的解释与基于RNA的表达特征相结合。DNAv3试验持续显示出高且可再现的阴性预测值【JAMA Oncol 2019; 5:
204–12】。然而，值得注意的是，RAS突变在50%的秦光霞内是常见的且在组织学上是良性的【Thyroid 2017; 27: 39–48】，并且促成了在多数【JAMA Oncol
2021; 7: 70–77.；Thyroid 2021; 31: 1376–82】但不是所有【Cancer Cytopathol 2021; 129: 164–70】实际评估中观察到的DNAv3试验的中度阳性预测值。 美国使用microRNA表达和DNA突变分析的同时提供的第三种分子检测，但尚未对其临床验证进行充分评估，因为在一项采用一致共识诊断作为病史病理学金标准的盲法研究中，病理学家对患者诊断不一致后，有19%的队列被排除在分析之外【Diagn Cytopathol 2020; 48:
1254–64】。在RNA-GEC或DNAv3验证试验中未对诊断不一致的患者进行此类选择性剔除，在这些试验中可计算出全部检测性能【JAMA Surg 2018; 153: 817–24；JAMA Oncol
2019; 5: 204–12】。最近的一项调查比较了RNA-GEC检测与DNAv3检测在现实世界临床环境中的诊断检测性能【JAMA Oncol 2021; 7:
70–77.】。这两项检测每月交替进行，均显示出识别良性疾病和减少良性甲状腺结节不必要手术的出色能力，所识别的性能没有实质性差异。 总体而言，对于临床相关的甲状腺结节患者(通常根据不确定的FNA细胞学建议进行手术)，应考虑进行分子诊断检测。当切除的其他原因(如肿块效应或美容原因)不存在时，这些检查有助于避免不必要的手术。在不同国家/地区选择何种检测取决于可用性、成本和其他附加因素。 预后分子检测 分子数据还可提供与甲状腺癌相关的个体化风险评估。应始终从整体上看待这些预后信息，这些信息有助于临床医生就初始手术的程度、随访时间和复发风险向患者提供最佳建议。在新诊断的、分化良好的甲状腺癌中检测BRAFV⁶⁰⁰E突变对于超出组织病理学提供的风险确定之外的癌症相关死亡风险不是独立的预后【JAMA 2013; 309: 1529–30】。然而，更近期的数据表明，鉴定涉及诸如TERT或PIK3C途径的独特途径的多驱动突变或个体突变的组合是有帮助的【Clin Cancer
Res 2021; 27: 4256–64】。商业上可获得的RNA表达检测不提供预后信息，但这目前是一个积极研究的领域。目前，世界范围内第三方报销用于预后目的的术前分子检测并不常见。尽管如此，在诊断评估期间获得的分子数据应始终从整体上看待，并且有时可阐明其他预后信息。目前，无论是通过细胞学还是分子检测，术前都无法准确识别NIFTP，需要改进预后工具以明确对放射性碘的反应性。诊断标本的分子分析有望作为一种预后工具，用于鉴定NIFTP和对放射性碘的反应性。 小结 甲状腺结节很常见，历史上对甲状腺结节患者的诊断方法过于简单，导致许多患者的治疗过度。由于横断面成像的广泛使用，甲状腺结节将继续被频繁识别。过去十年取得的进展教会临床医生支持对每个患者采用个体化、多变量的诊断方法。超声仍然是结节评估的最佳成像方法。对于许多患者，由于对低风险结节进行了保守监测，因此不需要超声以外的进一步干预。应用于放射学或细胞学分析的基于人工智能的模型为改善术前风险提供了进一步的希望【Lancet Digit Health 2021; 3: e250–59】。人工智能在甲状腺结节评估方面的智能应用使临床医生能够进一步确定风险并为最佳治疗提供建议。最重要的是，不应低估新诊断甲状腺结节患者所经历的应激和焦虑【Surgery 2020; 167: 631–37】。临床医生深刻把握甲状腺结节初步评估诊断复杂性的能力至关重要。 全文约8000字 陈康 2022-07-02 内分泌代谢病疾病 @CK医学 内分泌代谢病知识架构 @CK医学 内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学 CK注：本公众号为什么重视指南或共识的推广？  ，但是，如果你是非内分泌专科医生，竟然也对这些内容如此感兴趣以至于看到了这两段PS的内容，甚至还想加群，那就按照PS中的步骤来吧，欢迎你  |
|
|
