【原】【前沿】免疫靶向强强联手！K药联合雷莫芦单抗有望克服免疫治疗耐药难题！

2022年7月，《临床肿瘤学杂志》公布了一项II期随机研究数据，主要评估帕博利珠单抗（简称K药）联合雷莫芦单抗在先前接受过免疫治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效。

大多数接受免疫检查点抑制（ICI）治疗的晚期NSCLC都会出现免疫治疗耐药性。一直缺乏针对这些患者的治疗策略。血管内皮生长因子（VEGF）及其受体可以调节肿瘤免疫微环境。研究表明，ICI联合VEGF/VEGFR受体治疗在多种恶性肿瘤中显示出益处。

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帕博利珠单抗是一种人源化的抗PD-1单克隆抗体，可以阻断PD-1与其配体PD-L1、PD-L2的结合，进而活化T淋巴细胞。此作用可能会对肿瘤与正常细胞造成影响，可以增强体内免疫系统侦测与抵抗肿瘤细胞。

商品名：KEYTRUDA（可瑞达）

通用名：pembrolizumab（帕博利珠单抗）

厂家：MSD（默沙东）

规格：100mg/4ml

美国首次获批时间：2014年9月

中国首次获批时间：2018年7月

获批适应症：非小细胞肺癌（中国）、小细胞肺癌、肝癌、肾癌、胃癌、宫颈癌、子宫内膜癌、食管癌（中国）、黑色素瘤（中国）、头颈部鳞癌（中国）、霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、原发性纵隔大b细胞淋巴瘤、MSI-H实体瘤、默克细胞癌、TMB-H实体瘤、皮肤鳞状细胞癌、MSI-H/dMMR结直肠癌（中国）、三阴性乳腺癌

肺癌推荐剂量：200毫克，静脉注射超过30分钟，每3周一次。持续用药直到疾病进展、产生不可耐受的毒性反应或24个月内没有疾病进展。

价格：17918元

赠药方案：对于低收入患者，赠药政策为3+3（买3个疗程送3个疗程）；对于低保患者，可以免费使用24个月。

储存条件：2℃至8℃冷藏

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雷莫芦单抗是一种VEGFR-2拮抗剂，可特异性结合VEGFR-2，阻断VEGFR配体、VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D的结合。雷莫芦单抗抑制配体刺激的VEGFR-2活化，从而抑制配体诱导的内皮细胞增殖和迁移，抑制肿瘤血管生成。

商品名：CYRAMZA

通用名：Ramucirumab（雷莫芦单抗）

靶点：VEGFR-2

厂家：礼来

规格：100 mg/10 mL或500 mg/50 mL

美国首次获批：2019年5月

中国首次获批：尚未获批

获批适应症：肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌

肺癌推荐剂量：每次10 mg/kg，每2周一次，静脉输注超过60分钟。如果第一次输注是耐受的，之后输注可在30分钟内完成。直到疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。

储存条件：2℃至8℃冷藏

 注：上下滑动可查看全部内容

临床数据

在这项随机II期Lung-MAP非匹配亚组研究（S1800A）中，共有166例患者被随机分配接受帕博利珠单抗联合雷莫芦单抗（n=82）或研究者选择的标准护理治疗（SOC：多西他赛/雷莫芦单抗、多西他赛、吉西他滨和培美曲塞）（n=84）。其中，可评估疗效的患者为136例（帕博利珠单抗联合雷莫芦单抗治疗组为69例，标准护理治疗组为67例）。

入组患者的人群特征包括：中位年龄为66岁；61%为男性患者；大多数患者（91%）目前或曾经吸烟。在帕博利珠单抗联合雷莫芦单抗治疗组，已知PD-L1水平的62例（90%）患者中，分别有47%、34%和19%的PD-L1 < 1%、1%~49%和≥50%；在标准护理治疗组，已知PD-L1水平的64例（96%）患者中，分别有41%、34%和25%的PD-L1 < 1%、1%~49%和≥50%。

在136例符合条件的患者中，74例（54%）之前接受了免疫治疗联合铂基化疗；59例（43%）接受了铂基化疗，然后进行了免疫治疗；3例（2%）接受了免疫治疗，然后进行了铂基化疗。23例患者在接受铂基化疗和免疫治疗方案后接受了额外的化疗；50例患者在联合免疫治疗和化疗前接受了化疗（I~III期疾病为16例，IV期疾病为34例）。大多数患者之前接受过帕博利珠单抗（82，60%），其次是纳武利尤单抗（27，20%）、度伐利尤单抗（23，17%）和阿特珠单抗（4，3%）。

该研究的主要终点是总生存期（OS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、反应持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和毒性反应。

研究结果显示，中位随访时间为17.9个月。帕博利珠单抗联合雷莫芦单抗治疗组 VS 标准护理治疗组的中位总生存期（OS）为14.5个月 VS 11.6个月。与标准护理治疗相比，帕博利珠单抗联合雷莫芦单抗将患者的死亡风险降低了31%（HR为0.69，80%，置信区间：0.51~0.92）。

然而，亚群分析受到小样本量的限制。PD-L1或TMB亚组的OS受益程度似乎没有差异。

此外，帕博利珠单抗联合雷莫芦单抗治疗组 VS 标准护理治疗组的中位无进展生存期（PFS）为4.5个月 VS 5.2个月。亚组分析与OS分析一致。

图注：帕博利珠单抗联合雷莫芦单抗治疗晚期NSCLC患者的临床数据

帕博利珠单抗联合雷莫芦单抗治疗组 VS 标准护理治疗组的客观缓解率（ORR）为22% VS 28%；疾病控制率（DCR）为75% VS 73%；中位反应持续时间（DOR）为12.9个月 VS 5.6个月。

不良反应

在帕博利珠单抗联合雷莫芦单抗治疗组中，与治疗相关的3级不良反应包括：高血压（13%）、急性肾损伤（6%）、乏力（6%）、肺部感染（4%）、淋巴细胞计数减少（4%）、AST升高（3%）、呼吸困难（3%）、嗜中性粒细胞计数减少（3%）、ALT升高（1%）、发热性中性粒细胞减少（1%）、缺氧（1%）、恶心呕吐（1%）。

4级不良反应包括：肺支气管出血（1%）、呼吸困难（1%）、缺氧（1%）、肺部感染（1%）、嗜中性粒细胞计数减少（1%）、气胸（1%）、肺炎（1%）、呼吸衰竭（1%）、脓毒血症（1%）、喘息（1%）。

5级不良反应包括：心脏骤停（1%）、呼吸衰竭（1%）、死亡（1%）。

小结

这项随机的II期研究表明，与标准护理治疗相比，帕博利珠单抗联合雷莫芦单抗显著改善了先前接受免疫治疗和化疗的晚期NSCLC患者的OS。并且，安全性与这两种药物的已知毒性一致。这些数据值得进一步评估。

参考来源：

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